评估用于宫颈癌筛查的单一阴性 HPV 检测的 10 年安全性：来自 FOCAL-DECADE 队列的证据
背景： 单阴性人乳头瘤病毒 (HPV) 检测用于宫颈癌筛查的长期安全性尚不清楚。HPV FOR cerviCAL Cancer Trial (FOCAL) 是一项比较 HPV 检测与细胞学检测的随机试验。FOCAL-DECADE 队列追踪了在 FOCAL 期间接受过一次 HPV 检测且 HPV 呈阴性的女性长达 10 年，以识别通过省级筛查发现的 2 级或更严重 (CIN2+) 和 3 级或更严重 (CIN3+) 宫颈上皮内瘤变程序。
方法： 纳入接受过一项 HPV 检测、结果呈阴性且至少接受过一次 FOCAL 后子宫颈筛查的 FOCAL 参与者 ( N = 5,537)。我们构建了 CIN2+/CIN3+ 检测的累积发生率曲线，分析了 HPV 检测后间隔时间的累积检测风险，计算了检测的平均发生率，并比较了不同年龄段的风险。
结果： 一次 HPV 检测呈阴性后 10 年，CIN2+ 检测的概率低于 1%，大多数病变在 7 年或以后检测到。随访期间 CIN2+/CIN3+ 病变的平均发病率分别为每 1,000 人年 0.50 [95% 置信区间 (CI)，0.31-0.78] 和 0.18 (95% CI，0.07-0.36)。年龄较小的人的危险更高（趋势不显着）。
结论： 在 HPV 检测单次阴性的女性中，CIN2+ 检测的长期风险较低，特别是在 7 年随访期间；因此，一项阴性 HPV 检测似乎可以提供针对癌前病变的长期保护。即使 10 年风险也足够低，足以支持在平均风险人群中延长检测间隔。
影响： 我们的研究结果支持仅使用 HPV 检测（间隔 5 年或更长时间）的筛查政策的安全性。
介绍
世界卫生组织呼吁在本世纪末消除宫颈癌。为了协助各国实现这一目标，制定了全球战略草案，其中设定了全球疫苗接种、筛查和治疗目标（宫颈癌可防可控，消灭宫颈癌）。 根据这一战略，加拿大抗癌伙伴关系制定了一项到 2040 年消除宫颈癌的行动计划，到 2025 年实现 90% 的 17 岁学生完全接种疫苗的疫苗接种目标，以及 90% 的合格个人接受宫颈癌筛查的目标到 2030 年，进行高危型人乳头瘤病毒 (HPV) 检测并进行最新的宫颈筛查，到 2030 年，治疗目标是 90% 的 HPV 检测呈阳性，并有明确的随访计划。这一消除策略的实施是在全球推荐的子宫颈筛查实践从传统的细胞学筛查转向基于 HPV 的方法期间发生的。
高危型 HPV 类型的持续感染 是宫颈癌的 必要原因 。因此，许多国家已经或正在考虑从细胞学转为初级高危型 HPV 检测进行筛查。 HPV在 4-5 年随访的对照试验中，与传统筛查方法相比，该检测更敏感 ，且具有更高的阴性预测值。多项随机对照试验发现，高度宫颈病变的发生率较低，或与细胞学相比，使用初级 HPV 检测时， 即使延长随访间隔，随访筛查期间宫颈上皮内瘤变仍为 2 级或更高 (CIN2+) 或 3 级或更高 (CIN3+)。 主要 HPV 检测方法的过度治疗可能会增加不良事件的发生，因为该检测识别癌前病变的特异性较低，而识别临床上不显着感染的患者则较低。 然而，通过个性化检测，如 HPV 基因分型或细胞学检测鉴于 HPV 检测的高敏感性，延长筛查访视之间的间隔，特别是在低风险人群中，也可以减少过度转诊阴道镜检查。
然而，虽然有证据表明 3-5 年间隔进行 HPV 检测是安全的，但在评估初次 HPV 检测和长期随访的安全性的文献中存在空白。少数几项随访长达 10 年的研究发现了一些长期保护的证据， 特别是在低风险人群中。 这些数据对于指导未来的筛查建议至关重要，包括基于 HPV 的筛查之间的适当时间间隔。
随着全球宫颈筛查实践转向初级 HPV 检测，越来越需要比较筛查策略的循证研究。加拿大不列颠哥伦比亚省 (BC) 的子宫颈癌筛查通过公共资助的不列颠哥伦比亚省癌症子宫颈筛查计划进行管理，这是世界上第一个基于人群的癌症筛查计划。该计划报告了年龄标准化的宫颈癌发病率2015 年，HPV 检测率为 7.0/100,000（高于 WHO 提出的 4/100,000 消除目标），癌前病变检出率接近 7/1,000 名女性。 HPV FOR CerviCAL Cancer (FOCAL) 试验是一项随机试验比较初级 HPV 检测与液基细胞学 (LBC) 检测的对照试验。 FOCAL DECADE 队列 (FOCAL-DECADE) 通过将 FOCAL 数据与省级筛查计划的数据联系起来，在试验基线后对同意的 FOCAL 参与者进行长达 10 年的跟踪。 在这项研究中，我们旨在通过评估 10 年随访 CIN2+ 和 CIN3+ 发病率，评估单次阴性初级 HPV 检测用于宫颈筛查的长期安全性。
讨论
在这项对来自 FOCAL 试验安全组的 FOCAL-DECADE 队列参与者进行的后续研究中， 经过长达 10 年的随访，在单次 HPV 检测后呈 HPV 阴性的女性，患上 HPV 癌前病变的风险非常低。 在这一人群中，在 10 年的随访中， 分别有 0.36% 和 0.13% 的参与者被诊断为 CIN2+ 和 CIN3+ ，这与 Dijkstra 等人在一次联合测试后的长期随访中发现的情况类似，并且低于Elfstrom 等人在一次 HPV 检测后进行长期随访发现的结果。CIN2+ 和 CIN3+ 的平均 10 年发病率分别为每 1000 人年 0.53 和 0.18，远低于每 1000 人年。不列颠哥伦比亚省一般人群的 CIN2+ 率。2017 年 BC 癌症子宫颈筛查计划结果显示，每年每 1000 人中有 7 例癌前病变 (CIN2+) 检出率接近 7 例。此外，在 HPV 阴性后的多年随访中，CIN2+ 检出的风险仍然极低测试，大部分检测发生在 7 年之后。与 Mesher 等人的细胞学筛查阴性后癌前风险研究相比， 该研究发现 CIN2+ 8 年累积风险为 1.04%，我们的研究发现 HPV 检测阴性后 8 年累积 CIN2+ 风险为仅为0.35%。
这项研究的结果强化了先前研究的结论，这些研究表明，在使用 HPV 检测进行初级筛查时， 将宫颈癌筛查的间隔时间延长至 4-5 年是安全的。特别是与使用细胞学筛查时建议的 1-3 年相比，细胞学筛查的长期安全性较低。 对于参加基于 HPV 的筛查计划的女性，延长筛查时间表可以降低成本该计划的范围以及因病变消退而受到过度治疗的妇女人数。
尽管许多比较细胞学检测与 HPV 检测的短期结果的研究发现，HPV 检测比细胞学检测能识别更多的癌前病变，但缺乏关于一种阴性 HPV 检测的安全性的长期数据。 这项研究调查了接受初次 HPV 检测但未进行联合检测且 HPV 呈阴性的女性的癌前病变发生率，这是北美首个进行长达 10 年随访的此类研究。我们的研究结果证实，一次 HPV 检测呈阴性的女性在较长时间内发生宫颈癌前病变的风险较低，这与联合检测和短期随访研究中所见的情况类似。然而，这项研究有几个局限性。参加 FOCAL 试验的女性是从经过严格筛选的人群中选出的。高危女性（即之前检测到 CIN2+ 病变的女性）可能被排除在研究人群之外，因为 FOCAL 排除了在试验进入前五年内检测到 CIN2+ 的女性。筛查历史不足的女性可能无法从一次阴性 HPV 检测中获得相同的安全性。此外，无法解释当女性在异常筛查后不遵守后续阴道镜检查建议时可能漏掉的病例。然而，在 FOCAL 试验中，阴道镜检查的依从率超过 95%，并且在整个 FOCAL-DECADE 随访期间，本研究人群中只有 5/43 (12%) 的女性被转诊接受阴道镜检查数据库中没有记录推荐诊断测试的组织病理学结果。此外，BC 癌症宫颈筛查计划报告称，2018 年，近 90% 的女性建议进行阴道镜检查，以获得持续的低级别 (89%) 或高级别 (88%) 细胞学结果，并在 12 个月内接受了后续程序。他们的子宫颈抹片检查异常。
人们担心，从细胞学检测转向 HPV 检测可能会增加不良后果。HPV 检测的阳性预测值低于细胞学检测，这意味着与异常细胞学结果相比，该检测呈阳性时对癌前病变的预测能力较差，因为它将检测偶发感染和流行感染，无论它们是否与 CIN2+ 相关。 这可能会导致潜在不必要的阴道镜检查和治疗的增加。然而，HPV 检测频率的降低会延长暂时性 HPV 感染自行消退的时间间隔，并有助于减少不必要的诊断检测和治疗。 这项研究的结果表明，HPV 检测呈阴性的女性，尤其是年龄较大的女性，在接下来的十年中发生 CIN2+ 病变的风险极低。
世界卫生组织呼吁消除宫颈癌这一公共卫生问题。每个国家现在必须根据具体情况决定适当的计划，以实现消除战略草案设定的目标以及具体国家的目标。HPV 检测可以为全球癌症筛查提供一种有效且节省成本的方法。一些国家，例如澳大利亚和荷兰，已经将筛查计划转变为每 5 年进行一次 HPV 检测。 此外，随着 HPV 疫苗接种率的上升，有必要考虑降低筛查间隔时间减少过度治疗（中国目前可能不适应，目前中国国内人群接种HPV疫苗偏低，筛查率也很低，HPV感染率似乎也高于发达国家）。
HPV 检测呈阴性的女性，未来患宫颈癌的长期风险较低。未来的研究需要确定 HPV 检测的最佳间隔长度，以及该间隔长度是否以及如何因亚人群（即年龄、种族、筛查历史）而不同。
Assessing 10-Year Safety of a Single Negative HPV Test for Cervical Cancer Screening: Evidence from FOCAL-DECADE Cohort - PubMed