第一章 早产的病因和生理机制
第一节 早产的病因
早产儿又称未成熟儿(premature，infant)，指胎龄不足37周的活产婴儿，不论出生体重大小，但大多数体重不足2500 g。引起早产的原因很多，常见有多胎、胎儿畸形及母体孕期疾病、外伤、过度劳累、子宫及胎盘异常等。因孕周不足，早产儿各器官发育及生理功能尚不成熟，病死率远高于足月儿，主要死亡原因为低体重、缺氧、颅内出血、先天畸形、呼吸窘迫综合征、肺出血、寒冷损伤、各种感染、低血糖、胆红素脑病等。
近年来，我国早产儿发生率有逐年上升趋势，根据2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组对全国22个省、自治区和直辖市共47个城市62所医院的45722例产科新生儿的调查资料，早产儿的发生率由原来的5%上升为8.1%，中国香港地区的早产儿发生率为745%。美国为7.1%～17.9%，其中黑种人发生率高于白种人，黄种人发生率低于白种人。
国内报道早产儿死亡率为12.7%～20.8%。胎龄越小，体重越低，死亡率越高，尤其是体重小于1000 g的早产儿的死亡率更高。国外报道，1000 g以下的早产儿，随胎龄增加，死亡率由56%降低到35%；1000～2500 g的早产儿则由15%降低到3%。早产儿死亡的主要原因为围产期窒息、颅内出血、畸形、肺透明膜病、肺出血、硬肿症、呼吸暂停、坏死性小肠结肠炎及各种感染。早产儿的死亡与胎龄大小有关。胎龄大，存活率高。胎龄<5个月者，迄今未见报道。此外，随着医护质量显著提高，早产儿的死亡率正在逐年降低。
由于分娩的动因目前还不是十分明确，故引起早产的原因亦不太清楚。但是迄今为止，已有不少研究发现早产与前列腺素(prostaglandins，PG)增加、感染、胎膜早破、病理妊娠、子宫异常及其孕母存在的高危因素、应激因素、遗传因素有直接的关系，而这些原因及其影响因素是通过何种机制阻止妊娠的继续尚在研究之中。
一、PG增加
目前已经确认PG是分娩中全能的介质，能诱发宫缩。妊娠期，在下列因素的影响下，体内PG增多，导致子宫收缩，诱发早产。
(1) 妊娠期母亲和胎儿的应激状态能引起各种肾上腺及下丘脑应激激素的释放，这些激素促进了胎盘、胎膜和羊膜绒毛膜的肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)的表达，CRH可加快羊膜-绒毛膜-蜕膜产生PG。
(2) 继发于蜕膜血管病变的子宫血流减少可引起子宫胎盘缺血，从而导致局部组织被脂过氧化物及自由基损伤，促进内皮素、PG和蛋白酶的产生或引起胎儿窘迫并加强CRH的表达。
(3) 蜕膜出血可引起子宫胎盘功能不全及胎儿低氧血症，从而加强胎儿胎盘CRH释放；加强细胞因子的释放从而促进巨噬细胞聚集；加强凝血酶的产生从而刺激蜕膜蛋白酶及PG的生成。
二、感染
大量研究证实生殖道感染可影响妊娠的结局，容易引起早产。30%的早产与羊膜腔感染有关。孕妇的系统性感染(如肺炎、肾盂肾炎、伤寒等)也与早产有关。
三、胎膜早破
胎膜早破也是引起早产的一个重要原因。早产中57%是发生在胎膜早破之后，尤其是胎膜早破后并发感染者，早产发生的机会更大。破膜后羊水流出，宫腔内压力降低，子宫体积缩小，从而诱发宫缩而导致早产。
四、医源性早产
妊娠并发症(如重度子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积症、胎盘早剥及前置胎盘、双胎或多胎妊娠、母儿血型不合等)；或妊娠合并症(如妊娠合并心脏病、妊娠合并病毒性肝炎、妊娠合并慢性肾炎、妊娠合并系统性红斑狼疮等)存在时，疾病本身即可以作为早产的诱因。部分疾病由于危及母亲的安全，若继续妊娠至足月，将对母亲造成巨大威胁，如留下严重后遗症甚至危及生命，因而不得不在足月前终止妊娠而导致早产。有的疾病随着孕周的增加，病情加重，对胎儿的生命造成威胁，则只得提前终止妊娠让胎儿离开其母亲环境而导致早产。此类早产从某种意义上讲应属医源性的，但其根本又是疾病所致，称为医源性早产或干预性早产。
五、子宫异常
子宫畸形(如双子宫、双角子宫、鞍状子宫、纵隔子宫和单角子宫等)，常伴有子宫肌发育不良或宫腔异常，使蜕膜形成不良，影响胎儿的发育，并出现胎位异常，容易导致早产。
先天性宫颈发育不良及各种原因引起宫颈损伤或撕裂者，宫颈括约肌功能减弱，孕中期以后，在峡部延伸而形成子宫下段的过程中，宫颈内口松弛或宫颈结缔组织的连续性受到破坏；羊膜腔内压逐渐增加，宫口被动扩张，羊膜囊自宫颈管膨出而露于宫颈外口，最终因感染和宫颈内压增加导致胎膜破裂而早产。
六、其他
(1) 胎儿因素：流行病学的研究发现胎儿性别与早产发生有一定的相关性。多数认为单胎妊娠中男胎早产发生率高于女胎。此外，胎儿畸形可能与早产发生有关，具体的机制尚不清楚。
(2) 年龄过大：许多研究表明，高龄(产妇≥35岁)是早产的危险因素之一，并且随着年龄的增长，早产、低出生体重、胎盘早剥、前置胎盘、胎儿生殖道畸形的发生随着增加，围产期病死率也随着增加。
(3) 种族：早产有种族差异，黑种人早产的发生率明显高于白种人。
(4) 吸烟、饮酒：吸烟可以明显增加早产和低出生体重的风险，并且存在量效反应。已有研究表明，孕妇在孕晚期饮酒，与早产发生的风险增加有关。
(5) 营养不良：动物实验和流行病学的研究已显示，若孕期出现营养不良，便会直接影响妊娠结局，容易出现早产、胎儿畸形、胎儿生长受限、胎死宫内和低出生体重。
第二节 早产的生理机制
早产是许多病理妊娠及合并症的共同结局，涉及子宫、胎膜、胎盘和胎儿的疾病，其发病主要与四大因素有关：激活母胎下丘脑垂体肾上腺轴；绒毛膜蜕膜炎症；子宫病理性扩张；蜕膜出血，最终导致子宫收缩、宫颈改变伴有或不伴有胎膜早破的发生。
应激或宫内不良刺激可激活母胎下丘脑垂体肾上腺轴，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌增加。CRH 与人类妊娠时间的长短有关。早产孕妇血液中CRH含量较同期正常妊娠者显著升高，与足月妊娠孕妇临产前水平接近。机体的应激反应、遗传因素，甚至营养不良均可影响CRH的变化。
30%～50%的早产与感染相关，微生物可能通过阴道和宫颈上行感染，或经过胎盘的血源性播散，或从腹腔到输卵管的逆行种植或羊膜腔穿刺、绒毛活检、胎儿脐血流穿刺等宫腔操作引发绒毛膜蜕膜炎症(宫内感染)。微生物中最常见的是革兰氏阴性细菌，细菌内毒素是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分，对机体具有广泛的生物学作用，可能是导致早产的因素。此外，感染时NO和过氧化物可引起胎盘滋养细胞凋亡增加，在母胎交界处发生慢性胎盘早剥，并影响胎盘功能，细胞凋亡增加也可促进胎膜破裂，后者又能加重感染，形成恶性循环。同时感染本身可直接升高蛋白水解酶的活性，导致胎膜破裂、宫颈成熟。
妊娠期间，孕激素的作用使子宫平滑肌易于伸展；但胎儿的生长可促进子宫腔的长大，妊娠晚期胎先露亦可引起子宫下段的生理性扩张。当孕激素作用降低或子宫病理性扩张引起平滑肌伸展过度如多胎妊娠、羊水过多等，可诱发分娩发动，子宫平滑肌机械伸展是激活编码分娩发动基因和蛋白表达的一个重要信号，使早产风险增加。
蜕膜出血可能通过凝血酶的激活，诱导尿激酶型纤溶酶原(uPA)和组织型纤溶酶原(tPA)的合成增加，纤溶酶原激活药/纤溶酶系统是调节基质金属蛋白酶(MMPs)活性和细胞外基质降解的关键因素。MMPs以酶原的形式分泌，在纤溶酶的作用下，伴随失去约10 kD的片段而被激活，同时纤溶酶也可直接降解细胞外基质。MMPs的活化和细胞外基质的降解与宫颈成熟、胎膜破裂有关。
正常妊娠的维持依赖高水平的孕激素对子宫静息状态的维持，孕激素在母胎界面发挥重要的免疫抑制作用，激活母胎下丘脑垂体肾上腺轴、绒毛膜蜕膜炎症、子宫病理性扩张和蜕膜出血这四大因素可称为促早产因素，孕激素通常对促早产因素起到抑制作用。若促早产因素打破孕激素的抑制作用，母胎内源性因素(如母胎界面炎症反应，内分泌环境，宫颈长度)和外源性因素(牙周病，生殖道微生物群，生活方式如吸烟、酗酒等)则可通过四条主要的途径启动早产。
母胎下丘脑垂体肾上腺轴的激活、绒毛膜蜕膜炎症、子宫病理性扩张、蜕膜出血四大因素最终解除孕激素的功能性抑制作用，打破子宫的静息状态而转变为功能苏醒和收缩活跃状态，导致早产。
第三节 早产的预防
一、健康教育
早产健康教育的目的是减少早产的发生，早期发现早产的相关表现，及时得到医治，最终实现提高母儿健康水平，提高人口素质的目标。孕妇学校是对孕妇进行健康教育的良好场所，其中强化有关早产内容的教育，尤其是对具有早产高危因素的孕妇及其丈夫认真进行孕产期健康教育对防治早产起着积极促进作用。
对早产不同临床时期，教育内容也不同。
(1) 孕前期：与保健对象有效沟通，了解其心理状态，进行相应的健康教育，指导保健对象孕前期保持心情愉快，避免精神过度紧张，减轻心理压力和恐惧情绪，学会自我保健及自我护理。
(2) 孕早期：相当部分的孕妇在妊娠早期存在矛盾心理，要针对孕妇进行心理疏导，帮助其适应角色转变，接受妊娠，并让家庭成员了解和理解，能以积极乐观的态度对待妊娠阶段。
(3) 度过孕早期后，对筛查有早产高危因素的孕妇进行相关知识教育。通过学习，使孕妇从精神上、心理上和物质上做好充分的准备，早期识别早产的症状如宫缩、后背痛、下腹坠胀感等，尽快就医。
(4) 妊娠中晚期：妊娠中晚期，孕妇会因各种原因焦虑情绪加重，随着妊娠月份增加，行动不便、害怕分娩痛苦等，孕妇会更加敏感，此期更要做好思想工作，使孕妇解除顾虑，避免因紧张、忧虑情绪及劳累等诱发宫缩，导致早产的不良结局。此外，应指导孕妇节制*生活性**，以免胎膜早破。
二、定期产前检查，筛查高危因素
孕期管理是预防早产的基础，应对孕妇进行全面系统的检查，筛查出高危孕妇，如属于能够纠正的应及时纠正，做到早期预防。
既往有流产、早产史的妇女再次发生早产的概率明显高于无早产史者，对此类孕妇应在孕中期做早产预测。行阴道B超提示宫颈长度为35 mm者或宫颈漏斗侧缘长度超过3 mm、宽度超过5 mm者；阴道分泌物、PRL(催乳素)测定阴性者；宫颈或阴道分泌物中FFN≥50 μg/L者均应卧床休息，如出现早产先兆，应及时给予药物行保胎治疗。
进行产前检查时，应重视阴道细菌病和妊娠期无症状菌尿的治疗，特别是对那些以往有流产、早产史的高危孕妇，应积极治疗，采用全身用药或阴道内给药，针对病原体决定用药种类。例如，羊水中IL6增高，则不能除外宫内感染，应给予青霉素或头孢类药物抗感染以减少胎膜早破、宫内感染等引起的早产。
异常胎位使发生早产的可能性增加，故妊娠中期发现异常胎位应及时纠正。妊娠30周前臀先露多能自行转为头先露，若在妊娠30周后仍为臀先露应给予纠正。
三、积极治疗妊娠合并症或并发症
妊娠合并症或并发症者往往是医源性早产因素，应积极预防妊娠并发症及早期治疗合并症。在治疗这些疾病的同时，应适时促进肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征，提高生存率。合并产前出血时容易发生早产，在产前检查时要重视产前出血的孕妇，积极查找出血原因，给予早期预防。
四、积极处理宫颈机能不全
宫颈在支撑妊娠及预防下生殖道的感染上起主要作用，无论什么原因导致的早产，宫颈扩张是终末点。宫颈关闭不全、宫颈先天发育不全或宫颈裂伤，可使宫颈内口括约肌功能丧失，宫颈口松弛，随着妊娠的进展，宫内压增高，胎膜呈楔形扩展至子宫外口，而致胎膜早破发生早产。
已经确诊为宫颈机能不全或宫颈裂伤者，应在孕14～16周进行宫颈环扎术，宫颈短(宫颈长度<25 mm)或有裂伤者应进行宫颈缝合术，延长妊娠时间。孕前诊断宫颈严重裂伤者应修补后再继续妊娠。
(高玲玲)
主要参考文献
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