引用本文:

刘畅, 鲁智豪, 沈琳. 消化道肿瘤靶向治疗的心*毒脏**性研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(2): 58-67.

消化道肿瘤靶向治疗的心*毒脏**性研究进展

刘畅，鲁智豪，沈琳（北京大学临床肿瘤学院　北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　消化肿瘤内 科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）

【摘要】 继化疗之后，随着靶向治疗及免疫治疗的快速发展，晚期肿瘤患者的生存时间进一步延长，存活的癌症患者人数呈 持续增长趋势，同时也伴随着心功能不全、心肌炎、高血压、心律失常等心*毒脏**性事件的发生，且不同癌种应用同类药物 的心*毒脏**性事件发生率、临床特点不尽相同。在消化道肿瘤的治疗中，包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、酪氨酸激酶*制剂抑** 等多种靶向药物均可出现不同程度的心*毒脏**性，但多数消化道肿瘤药物的临床研究均排除了合并心血管疾病的患者，且鲜 将心脏事件作为研究终点。因此，真实世界中心*毒脏**性事件的发生率可能较已知的发生率更高。如何降低肿瘤治疗期间心 *毒脏**性事件的发生率，如何处理临床中所面临的心*毒脏**性事件，已成为肿瘤心脏病学领域所关注的重点。

【关键词】 心*毒脏**性；消化道肿瘤；靶向治疗；免疫治疗

肿瘤和心血管疾病死亡率位居我国慢性非传染性疾病（慢性病）死亡率的前列，二者的生存率和死亡率亦存在相互影响。继化疗之后，随着靶向治 疗及免疫治疗的快速发展，晚期肿瘤患者的生存时间进一步延长，存活的癌症患者人数呈持续增长趋势，同时也伴随着心功能不全、心肌炎、高血压等 心*毒脏**性事件的发生，且不同癌种应用同类药物的 心*毒脏**性事件发生率、临床特点不尽相同。肿瘤心脏病学是近年来兴起的一门新学科，其主旨是在肿瘤学专家和心血管病学专家的共同配合下，早期筛查具有心*毒脏**性风险的患者，并予以恰当的干预及治疗，尽可能减少肿瘤治疗期间心脏相关不良反应 及远期并发症，提高患者对药物的耐受度，进而延 长患者的生存期，改善其生存质量。肿瘤心脏病学研究已成为近年来备受关注的热点。

多数消化道肿瘤药物的临床研究均排除了合并 心血管疾病的患者，且鲜将心脏事件作为研究终点。 因此，真实世界中心*毒脏**性事件的发生率可能较已 知的发生率更高。传统化疗药物如蒽环类药物、紫 杉醇、氟尿嘧啶、顺铂等的心*毒脏**性已为人们熟知，多表现为心功能不全、心肌缺血及各类型心律 失常[1]。靶向治疗及免疫检查点*制剂抑**因存在特定的靶点，其心*毒脏**性临床特征具有多种类型。但临 床中多存在合并用药，因此，如何根据病史、体格检查、辅助检查等方法进行鉴别诊断，进而指导临 床诊疗，成为重中之重。现以常见心脏损伤特征为 分类，将常见消化道肿瘤靶向药物及免疫检查点抑 制剂的相关心*毒脏**性表现及机制进行综述。

1　心肌损伤

狭义的心*毒脏**性即指心肌损伤，多以心功能不全为主要表现，进一步分为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降和充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）。随着对心*毒脏**性认识的不断提高，少见的心肌炎及其特殊 转归引起了临床医生的高度重视。

1.1　心功能不全　心功能不全患者出现呼吸困难、 水肿、心悸、少尿、乏力等症状，体格检查出现双 肺湿啰音、心音异常、颈静脉怒张、肝脏肿大等体 征。美国心脏评估委员会将心肌损伤定义为：①以 LVEF 下降为特征的全心脏或室间隔运动明显减低 的心肌病；②症状性CHF ；③出现CHF 相关体征， 包括第3 心音奔马律、心动过速；④伴有CHF 症 状和体征的LVEF 下降至少5% 并低于55%，或 不伴有症状和体征的LVEF 下降至少10% 并低于 55%。以上4 项中，符合任意一项即可诊断为药物 相关心*毒脏**性[2]。目前，普遍采用美国纽约心脏病 学会（New York Heart Association，NYHA）心力 衰竭程度分级评价心功能不全。基于病理改变和 临床特点，将心*毒脏**性分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型心 *毒脏**性多与药物剂量相关，为不可逆性心肌损伤， 更易导致CHF，常见于传统化疗药物如蒽环类药 物、紫杉醇等。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中关 于晚期胃癌的治疗指出，蒽环类药物因其明显的不 良反应已不再作为Ⅰ类推荐。靶向药物所致心脏 毒性多属于Ⅱ型心*毒脏**性，呈非剂量依赖性，表 现为无症状性LVEF 下降及可逆性心肌损伤，典型 药物包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2） *制剂抑**、血管 内皮生长因子（vascular endothelia growth factor， VEGF）信号通路（VSP）*制剂抑**。

HER2/ErbB2 受体作为表皮生长因子受体（epid e rmal growth factor receptor，EGFR） 家族成员， 是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，在调节细胞增 殖、分化及生存等过程中发挥重要作用[3]。曲妥珠 单抗是针对HER2 受体细胞膜外部分的人源IgG1 抗体，通过与HER2 细胞膜外Ⅳ区的抗原表位相结 合，阻止HER2 形成非配体依赖性二聚体，进而阻 断下游PI3K/AKT 和Ras/MEK 信号通路，从而发 挥抗肿瘤作用。根据ToGA 等研究[4-7] 的基础，曲 妥珠单抗已被作为HER2 阳性转移性胃癌患者的一 线治疗药物。曲妥珠单抗诱导的心*毒脏**性（trastuzumab- induced cardiotoxity，TIC）起源于HER2 阳性 乳腺癌患者。最早有研究提示，曲妥珠单抗与多柔 比星、环磷酰胺联合治疗转移性乳腺癌时有27% 的 患者出现心*毒脏**性，与紫杉醇联用的患者中13% 出 现心*毒脏**性，其发生率均明显高于传统化疗[8]。但 随着蒽环类药物剂量的控制（累积量＜ 300 mg/m2） 及用药期间对心功能的密切监测，TIC 事件发生率 呈下降趋势。在乳腺癌患者中，TIC 的危险因素包 括高龄、LVEF＜55%、既往或目前应用蒽环类药物、 基础心脏病及用药史，而与吸烟史、肿瘤部位、放 疗史、糖尿病、脂代谢异常及心脏病家族史无关[9]。 LVEF 下降发生于用药后平均4.5 个月，停用曲妥 珠单抗并加用标准心功能不全治疗后，平均1.5 个月 LVEF 可恢复至基线水平[10]。曲妥珠单抗在胃/ 胃食 管结合部腺癌治疗中，TIC 发生率较低，CHF 发生 率＜ 1%，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶＋顺铂（FP 方案） 或卡培他滨＋顺铂（XP 方案）对比单纯化疗的全部 心脏不良反应发生率无差异[17（6%）∶ 18（6%）]， 且曲妥珠单抗组患者无呼吸、心搏骤停等严重事件 发生。ToGA 研究中国亚组报告的心*毒脏**性亦与之 一致[11]。虽然NCCN 胃癌指南明确不推荐曲妥珠 单抗和蒽环类药物联用，且TIC 在胃癌中的发生 率较低，但拟用曲妥珠单抗的患者仍需先评估心脏 基础情况，用药患者定期监测心功能。TIC 很少出 现明确的心力衰竭，且具有可逆性、非剂量依赖性 的特点，心肌细胞病理无结构性改变[9,12]。因此， 出现无症状性LVEF 下降时，多考虑与曲妥珠单抗 相关。一旦出现症状性心功能不全，需首先与化疗药物相关Ⅰ型心*毒脏**性相鉴别，同时需除外应用顺 铂及水化治疗所致心脏容量负荷加重等因素。TIC 的机制与其药理作用直接相关，ErbB2 在包括心脏 等很多组织器官中均有表达，其中由生长因子神 经调节蛋白-1（neuregulin 1，NRG1）、ErbB2 及 ErbB4 组成的信号复合物对心肌细胞的增殖、修复 具有关键作用[13]，ErbB2 基因敲除的小鼠出现心 室扩张、室壁变薄、收缩力减弱等扩张型心肌病表 现，并增加了蒽环类药物毒性的敏感性[14]。也有 学者给予大鼠ErbB2 抗体后观察到心肌细胞线粒 体膜电位缺失，引起细胞供能异常，及半胱氨酸蛋 白酶激活引发的细胞凋亡[15]。上述研究均提示抑 制ErbB2 信号通路可引起心肌损伤。

在以HER2为靶点的胃癌分子靶向药物中，曲妥珠单抗的循证医学证据最为充分。与曲妥珠单抗 相似，帕妥珠单抗是一种能够识别HER2异源二聚化结构域Ⅱ抗原表位的中和性抗体，能够抑制配体诱导的HER2-HER3 形成二聚体，并部分抑制 PI3K/AKT 通路。临床前研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗对胃癌存在协同抗肿瘤活性[16]。在 帕妥珠单抗Ⅱ期剂量探索性研究（JOSHUA 研究） 中，无CHF事件，在840 mg、每3周1次剂量组（n ＝ 15）中2例患者出现无症状LVEF下降，暂缓治疗后LVEF 恢复正常，并能耐受继续用药[17]。基于上述结果，针对HER2 ＋转移性胃癌患者的Ⅲ期临 床研究（JACOB 研究）已经完成，结果提示帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗的心脏安全性可靠。拉 帕替尼为EGFR/HER2 双通道小分子受体酪氨酸激 酶*制剂抑**（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），两项针对晚期胃癌一线及二线治疗的随机对照多中心Ⅲ 期临床研究（LOGIC 试验及TyTAN 试验）结果显示，与单纯化疗组相比，拉帕替尼没有显著的生存 获益，同时伴有个别急性心肌梗死、心搏骤停等严重心脏不良反应。拉帕替尼同样会引起LVEF 下降 及心力衰竭。一项纳入44 项临床试验共3689 例不 限癌种的口服拉帕替尼患者的汇总分析表明，仅 60 例（1.6%）患者出现心脏事件，无死亡事件， 其中53 例（1.4%）患者为无症状的LVEF 下降，7 例（0.2%）患者存在心力衰竭表现，LVEF 最低值平均为43%，发生于用药后平均第13 周，持续约7.3 周，大部分患者无论是否继续用药均可部分或完全 恢复，提示其与曲妥珠单抗相似，存在可逆性[18]。

各类VSP *制剂抑**亦有心功能不全报道。据统 计，应用贝伐单抗患者的CHF 发生率为0.9%，但 贝伐单抗并不增加胃肠道肿瘤CHF 发生风险[19]。 雷莫芦单抗的CHF 发生率小于3%[20]。在舒尼替 尼治疗胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor， GIST）的心脏不良反应观察中，8%（6/75）的患 者出现CHF，10 例出现LVEF 下降＞ 10%[21]。然 而多数VSP *制剂抑**用药期间并未常规监测LVEF， 导致真实用药下心功能不全发生率可能更高。目前 认为基础存在心功能不全、冠心病、较低的体质指 数（body mass index，BMI）可能是其危险因素， 而年龄、蒽环类用药史等因素仍不明确[22]。病理 机制的研究在动物实验中得到初步的认识：VSP *制剂抑**引起心脏毛细血管缺失，进而导致心肌缺氧 及可逆性的心肌冬眠，而非心肌细胞死亡[23,24]。同 时也有学者观察到应用舒尼替尼可引起心肌细胞 线粒体等超微结构改变，导致能量代谢异常[21,25]。 PDGFR 是细胞表面酪氨酸激酶受体，对细胞存活 和病理应激下心肌保护具有重要作用，部分TKIs 对心脏PDGFR 产生脱靶效应，进而抑制心脏血管 生成及心脏应激能力[23]。

现有曲妥珠单抗的心脏安全管理规范均来自乳 腺癌治疗的用药经验，尚无VSP *制剂抑**相关心功 能不全诊治推荐。考虑高血压、冠心病、脂代谢、 糖代谢、慢性肾脏病等均为心脏疾病的危险因素， 治疗前应充分评估治疗风险及获益，必要时予以积 极干预。结合NCCN 及英国国立癌症研究所指南 意见[10]，所有接受曲妥珠单抗治疗的患者均应于治 疗前及治疗后每3 个月监测LVEF ；对于LVEF ＞ 正常下限（lower limits of normal，LLN）（50%）的 患者， 可应用曲妥珠单抗；对于LVEF ＜ 50% 的患者， 应先服用血管紧张素转化酶*制剂抑** （angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI）治疗， 3 个月后再次评估心功能是否符合用药指征。而 SAFE-HEART 一项单臂试验，针对无症状的LVEF 40% ～ 49% 的HER2 阳性乳腺癌患者的曲妥珠单抗心脏安全评估正在进行中[26]。2017 年美国临床 肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）发布的《成人癌症幸存者心功能不全预 防与监测临床实践指南》推荐使用超声心动图检 查常规评估LVEF ；若超声心动图不可用或技术不 可行（如图像质量不佳），可使用心脏磁共振成像 （MRI）或多门控采集扫描（MUGA），其中首选心 脏MRI[27]。出现有症状CHF 的患者需中断用药， 并加用ACEI 等心脏专科治疗。无症状LVEF 下降 患者：① LVEF ≤ 40%，终止曲妥珠单抗治疗，给 予ACEI 等CHF 专科治疗，6 ～ 8 周后复查LVEF， 若LVEF 恢复至LLN 以上，可考虑恢复曲妥珠单 抗治疗；② LVEF 下降至40% ～ 50%，加用ACEI 同时继续曲妥珠单抗治疗，若长期服用ACEI 后 LVEF 仍偏低，应咨询心脏专科医生，6 ～ 8 周后 复查LVEF ；③ LVEF 下降≥ 10%，但仍在LLN 以上，可继续使用曲妥珠单抗，并联用ACEI，6 ～ 8 周后复查LVEF。ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β 受体阻 滞剂等药物如何进行选择，目前尚无统一定论。

1.2　心肌炎　心肌炎是指各种原因引起的心肌炎 症性病变，感染、物理、化学、免疫等多种因素均 可引起心肌炎，其临床表现各异，轻者可无任何症 状，重者可在短期内出现心力衰竭、心源性休克乃 至猝死。心肌炎可分为感染性和非感染性，无论何 种病因，其临床症状与心肌损害的特点均有关，以 心律失常为主要表现者可出现心悸、头晕、黑矇、 晕厥等症状，心力衰竭者则表现出上述心功能不全 的症状和体征。

近十年来，免疫治疗成为肿瘤治疗发展的重中 之重，其中免疫检查点*制剂抑**的飞速发展在晚期黑 色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等的治疗中取得了显 著疗效[28-30]，并在消化道肿瘤中得到越来越多的应 用。直至2017 年，美国FDA 批准Pembrolizumab 用于微卫星高度不稳定（MSI-H）实体肿瘤患者， 这是FDA 首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依 靠生物标志物进行治疗选择的重大突破，与之伴 随的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）也得到越来越多的重视。据统计，应用Ipilimumab 的患者中3 ～ 4 级不良反应发生 率为24%，其中0.86% 为严重致死性[31]。在应用 Nivolumab 的CheckMate-037 研究中，3 ～ 4 级不 良反应占9%[32]。Nivolumab 联合Ipilimumab 的患 者3 ～ 4 级不良反应发生率可高达55%[33]。irAEs 是免疫系统产生的非特异性反应，任何器官或组织 均可能受累，发生时间较传统化疗明显延迟，多发 生于用药后第3 ～ 15 周，其严重程度与免疫检查 点*制剂抑**的剂量和疗程呈正相关[34,35]。除常见的皮 疹、腹泻、肝炎及内分泌异常外，极少数患者出现 严重的免疫相关的心*毒脏**性。心*毒脏**性的临床表现 不尽相同，多以心肌炎为主要表现，可并发心功 能不全、心律失常。此外，还有Ipilimumab 所致 心包炎、心肌纤维化、类应激性心肌病的个案报 道[36-38]。免疫相关性心肌炎的发生率仅为0.09%， 但与Nivolumab 单药相比，双药联合的发生率更高 （0.27% ∶ 0.06%，P ＜ 0.001）[39]。据最新统计， 心肌炎平均发生在用药后第27 天（5 ～ 155 天）， 对比其他不良反应具有明显的早发性，已报道的心 肌炎患者死亡率高达46%[34,35,40]。心脏不良事件的 危险因素目前仍不明确，有文献报道的8 例免疫治 疗的心*毒脏**性事件中，其中5 例存在心脏或外周血 管疾病，其在治疗前虽均无临床表现，但免疫治疗 的不良反应可能直接导致基础疾病恶化[41]。

患者起病可仅表现为乏力等无特异性症状，部分患者出现呼吸困难、水肿、心悸、胸痛等表现， 可伴有双肺湿啰音、胸腔积液、心律异常等体征。 对于出现上述病情变化者，需高度警惕心脏不良反 应发生，完善肌钙蛋白、心电图、超声心动图、心 脏MRI等检查。应用双药的心*毒脏**性患者中，心 肌及肌肉活检均可见大量CD3+ T 淋巴细胞（多数 为CD8+ T 淋巴细胞）及CD68+ 巨噬细胞浸润，伴 程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表达增多，而无抗原- 抗体免疫复合物沉积， 提示存在淋巴细胞介导的自身免疫性心肌炎、肌炎， 且仅破坏横纹肌，对平滑肌无影响。免疫性心肌炎 的诊治尚无明确流程推荐，有学者总结已有经验推 荐了相关管理机制[42]。强调用药前评估基线肌钙蛋 白、心电图，定期监测，对于肌钙蛋白水平升高患者，在除外假阳性后，若无临床表现可每2 ～ 3 天 继续监测，必要时停药；若已有明显临床表现，需 停药后每日监测肌钙蛋白、心电图，完善超声心动 图、心脏MRI、心内膜活检等检查，除外病毒性心 肌炎，及时加用糖皮质激素治疗。欧洲临床肿瘤协 会（European Society for Medical Oncology，ESMO） 指南建议大剂量甲泼尼龙1 ～ 2 mg/（kg•d）抑制 免疫反应。NCCN 指南指出，若患者出现心*毒脏**性 所致血流动力学异常，也可考虑甲泼尼龙1 g 冲击 治疗并加用英夫利西单抗。激素需使用至心功能恢 复至基线水平，之后于4 ～ 6 周内逐渐减停。注意 激素相关不良反应的发生，对于激素反应不佳者， 可在必要时联用英夫利西单抗、吗替麦考酚酯及其 他免疫*制剂抑**，同时给予支持治疗及心脏专科干预。

免疫性心肌炎的发生机制目前仍不明确。动物实验表明，细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4） 缺陷 的小鼠短期内出现多器官淋巴细胞浸润，以严重心 肌炎、胰腺炎最为突出[43]。CD8+T 细胞过继免疫 模型中，程序性死亡蛋白-1（progra mmed death-1， PD-1）缺陷小鼠出现心肌淋巴细胞浸润、血清心 肌标志物水平升高，并在心肌细胞表面发现抗肌 钙蛋白抗体[44]。在T 淋巴细胞介导的心肌炎小鼠 中，心脏内皮细胞在炎症状态下通过产生γ- 干扰 素（interferon-γ，IFN-γ），诱导产生PD-L1，阻断 IFN-γ 信号、基因敲除PD-1 配体表达、应用 PD-L1 抗体后，小鼠心肌炎加重并死亡，提示 PD-L1 在心肌炎症的保护性机制中具有重要作用。 上述结论与临床病理结果部分相符。Johnson 等[39] 通过对免疫性心肌炎患者肿瘤、心肌及骨骼肌细胞 进行T 细胞受体高通量测序，发现上述组织细胞 共享高频的T 细胞受体序列，提示肿瘤和心肌细 胞之间共享的靶向抗原，导致活化的T 细胞靶向 并浸润心肌细胞。具体发病机制及是否存在特定的 致病遗传谱仍有待进一步探索。

2　血管损伤

2.1　高血压　包括贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿柏 西普、索拉非尼、舒尼替尼等VSP *制剂抑**在内， 几乎所有用药的患者均出现不同程度的血压升高。目前统一采用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE） 高血压分级标准（表1）。

在贝伐单抗联用伊立替康＋氟尿嘧啶＋亚叶酸 钙（IFL 方案）治疗转移性结直肠癌（mCRC）的 标志性研究中，贝伐单抗组与安慰剂组的高血压 发生率分别为22.4% 和8.3%，3 级高血压发生率 为11.0% 和2.3%[45]。汇总7 项贝伐单抗与安慰剂 对mCRC 的临床研究分析显示，3 级高血压的发生 率分别为7.7% 和1.6%[46]。在针对晚期胃癌一线治 疗的AVAGAST Ⅲ期临床研究中，贝伐单抗治疗组 患者高血压发生率为6% ∶ 1%[47]。雷莫芦单抗在 晚期胃癌、mCRC 的Ⅲ期研究中高血压发生率为 16% ～ 26%，3 级高血压发生率为6% ～ 12%[48-50]。 其中RAINBOW 研究东亚亚组分析显示，所有级 别高血压发生率为30%，8% 的患者出现3 级高血 压[51]。阿柏西普所致高血压发生率更高，41.4% 的患者出现不同程度的高血压，其中3 级以上达 19.1%，2.3% 的患者因该不良反应停药[52]。在治 疗消化道肿瘤的TKIs 中，瑞戈非尼[53-56]、舒尼 替尼[57,58]、索拉非尼[59,60]3 级以上高血压的发生 率分别为7% ～ 24%、3% ～ 10%、2%。在晚期 胃癌阿帕替尼Ⅲ期临床研究中，高血压发生率为 35.2% ∶ 5.5%，3 级以上高血压发生率为4.5%。 VSP *制剂抑**治疗1 周即可出现血压升高，舒尼替尼 所致高血压甚至发生于用药当日，多表现为收缩压 （SBP）和舒张压（DBP）同时升高，最高SBP 和 DBP 分别升高29 mmHg、27 mmHg，部分停药1 ～ 2 周后血压即可下降[61,62]。一项纳入1120 例患者的 回顾性研究认为，基础患有高血压、年龄≥ 60 岁、BMI ≥ 25 kg/m2 是高血压的危险因素[63]，也有学 者认为高血压的发生存在基因多态性[64,65]。

目前针对VSP *制剂抑**所致高血压的产生机制， 有下述4 种解释：① VEGF 通过诱导内皮细胞产 生一氧化氮（NO）和前列环素，减少内皮素-1 生成，从而舒张血管，VSP *制剂抑**则引起血管收缩， 导致血压升高；② VEGF 是内皮细胞增殖和存活 的重要介质，慢性VEGF 抑制可引起毛细血管缺 失以增加心脏后负荷；③ VEGF 和VEGFR 在肾脏 高度表达，并对肾小球系膜细胞的增殖、分化具 有重要作用，阻断该通路可改变肾小球的结构和 功能，以致肾小球滤过率下降；④阻断可溶性fms 样酪氨酸激酶受体（也称为可溶性VEGFR-1）可 引起先兆子痫，应用贝伐单抗后出现高血压、蛋 白尿等“先兆子痫样”综合征表现的患者，有少 量肾活检标本提示出现血栓性微血管病，提示存 在相似的发病机制[66,67]。

2010 年美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）发布了抗VEGF 治疗相关高血压 的管理指南[68]，并提出下述诊治建议：①应用 VSP *制剂抑**前，充分评估潜在的心血管并发症， 包括标准化血压测量和心血管疾病危险因素评估。 ②在治疗的第1 个周期内需每周评估和监测血压， 此后每2 ～ 3 周监测1 次。③治疗前应达到目标血 压（140/90 mmHg），针对糖尿病及慢性肾脏病患 者建议以130/80 mmHg 作为目标血压，对于血压 升高后仍低于目标血压者，若DBP 升高20 mmHg 以上，需加行降压治疗。④利尿剂、β 受体阻滞剂、 ACEI、ARB 及钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）均可治疗VSP 所致高血压，需根 据患者血压升高幅度、基础疾病、肝肾功能、24 小时尿蛋白情况及药物相互作用等综合判断，选择 降压药物及是否需要联合降压治疗。考虑可能合并 呕吐、腹泻等不良反应，慎用利尿剂。因非二氢 吡啶类CCB 可抑制肝脏CYP3A4 活性，导致VSP *制剂抑**通过CYP3A4 降解受阻，可致药物浓度升 高，不作为降压推荐使用。⑤若血压难以控制（＞ 160/100 mmHg），临时停用VSP *制剂抑**，若延迟 用药＞ 4 周血压仍不理想，考虑不再使用此类药物。在遵循上述诊治策略的同时，强调对患者进行健康 教育，减少心血管疾病危险因素，充分告知患者如 何正确、规律地监测血压。

2.2　心肌缺血　心肌缺血是指各种原因引起的心 脏血液灌注减少和（或）血液携氧能力下降，导致 心脏供氧减少，进而引起心肌细胞能量代谢异常。 患者可表现为发作性胸痛、心电图动态改变及心肌 肌钙蛋白水平升高。化疗相关心肌缺血包括冠状 动脉血栓形成、冠状动脉痉挛，常见于氟尿嘧啶、 顺铂，发生率为2% ～ 10%[69,70]。在靶向治疗中， VSP *制剂抑**也可引起冠状动脉血栓形成。前文已 经阐述VSP *制剂抑**可引起微血管收缩、毛细血管 缺失，同时肿瘤患者多存在血液高凝状态，这可 能是VSP *制剂抑**导致心肌缺血的机制之一。同时， VEGF 在内皮细胞稳定、抑制血小板聚集中也具有 重要作用，VSP *制剂抑**可能阻断了这些保护机制， 进而引发血栓形成[71,72]。应用贝伐珠单抗的mCRC 患者3 级及以上动脉血栓发生率为3.3%，雷莫芦 单抗所致动脉血栓事件发生率＜ 2%[48,49]。索拉非 尼和舒尼替尼的发生率分别为1.7% 和1.4%[46,73]。 也有舒尼替尼致冠状动脉夹层、主动脉夹层的个案 报道[74]。贝伐珠单抗、雷莫芦单抗多与氟尿嘧啶类、 铂类药物联用，临床中不易鉴别明确的致病因素， 当患者出现静息性心绞痛时，更倾向于氟尿嘧啶为 主要因素。无论是何种药物所致，处理原则基本一 致。当患者出现发作性胸痛时，需警惕出现急性心 肌缺血事件，及时完善18 导联心电图并动态监测 肌钙蛋白，一旦确诊为急性冠状动脉综合征，需完 善危险评分，根据患者严重程度决定是否需行冠状 动脉造影检查及介入治疗。因VSP *制剂抑**同时存 在出血风险，需由肿瘤科医师、心内科医师、介入 科医师综合评估患者抗血小板、抗凝及出血风险， 尽量缩短此类药物的使用时间[1]。

3　心律失常——QT 间期延长

研究表明，抗VEGF-TKIs 可作用于心肌细胞 钾离子通道，同时会导致心肌Purkinje 纤维在体外 延长动作电位持续时间，上述机制易引发心律失常， 尤其是QT 间期延长及尖端扭转型室性心动过速， 严重者可导致猝死[75,76]。矫正QT 间期（QTc）的上限普遍定义为男性＞ 450 毫秒，女性＞ 460 毫秒， CTCAE v4.0 将3 级QT 间期延长定义为2 次心电 图测量QTc ≥ 501 毫秒。目前消化道肿瘤Ⅲ期临床 研究中，多数应用TKIs 研究并未常规监测QT 间期。

根据一项不区分癌种的荟萃分析结果显示， 舒尼替尼显著增加QT 间期延长风险，RR 为9.01 （95%CI ：1.15 ～ 70.7，P ＝ 0.04）[77]。考虑TKIs 潜在可致恶性心律失常风险，仍需引起临床医生的 重视。对所有患者启动抗肿瘤治疗前均需采集12 导联心电图，测量其QT 间期，并应用Bazett's 或 Fridericia's 公式计算心率校正的QTc。在起始治疗 第7 ～ 15 天以及前3 个月每月进行心电图复查。 对QT 间期延长、已知心脏疾病、联用可致QT 间 期延长药物、心动过缓、甲状腺功能异常及电解质 紊乱患者，需更为密切地监测心电图。尖端扭转型 室性心动过速相对少见，一旦发生需密切关注患者 生命体征，予静脉补充钾、镁等电解质，应用异丙 肾上腺素控制心室率＞ 90 次/ 分，必要时予以非 同步直流电复律及心脏起搏器治疗[1]。

4　问题与展望

抗肿瘤药物已由传统化疗步入精准医疗时代， 势必迎来化疗＋免疫治疗、化疗＋靶向治疗＋免疫 治疗、胸部放疗＋免疫治疗、免疫治疗＋免疫治疗 等联合治疗时代，其中药物相关心脏不良反应因存 在潜在致死性及远期后遗效应，必然引起临床医生 的重视。国际心脏肿瘤学会（International Cardio- Oncology Society，ICOS）已于2009 年1 月正式成立， 欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）也于2016 年发布了关于肿瘤治疗与心血管毒 性的立场文件，对于临床中的心血管毒性评估及治疗 具有指导意义[1]。但目前仍存在大量问题有待解决。

首先，心血管疾病为高发病率疾病，必须明确 药物相关心*毒脏**性的范围及临床表现，与非药物相 关不良反应相鉴别。多数临床试验的结论源于非高 龄、无心脏基础疾病的人群，实际用药中可能存在 更高风险。肿瘤心脏病学作为一门交叉学科，意味 着需要肿瘤学专家、心血管专家及放射科专家等共 同参与，在设计临床试验之初明确设立何种心血管 监测模式，以期控制心血管损伤，尤其需要重视老年肿瘤患者的心*毒脏**性事件，合理规避治疗风 险。其次，需进一步明确心*毒脏**性的发病机制，目 前相关研究多处于临床前探索阶段，且在我国心脏 活检标本的获取极其有限，使我国在该领域的发展 相对缓慢。再者，临床尚缺乏心血管毒性的预测模 型及明确的量化指标，现有研究中Cardinale 等[78] 认为肌钙蛋白I（cTNI）水平升高是TIC 的唯一独 立预测因子。Zardavas 等[79] 通过对HERA 试验中 452 例患者进行分析指出，曲妥珠单抗治疗前cTnI 和cTnT 水平升高预示心*毒脏**性风险增加，N 端前 脑钠肽（NT-proBNP）水平在出现心*毒脏**性的患者 中显著升高，但仍缺乏明确的阈值。Wolmark 等[9] 则制定了以年龄和基线LVEF 为基础的心脏风险评 分，其价值仍有待前瞻性研究的验证。同时，心脏 不良反应与疗效之间是否存在一定联系？已有学者 提出高血压不良反应可作为临床生物标志物反映治 疗效果，但相关结论目前尚不统一。部分临床研究 认为，发生高血压的患者临床疗效更佳[80]。但另 一项综合分析7 项随机对照临床试验的结果提示， 血压增加并不能预测贝伐珠单抗的临床获益[81]。 最后，不可否认的是，免疫治疗相关心*毒脏**性仍存 在很多问题，需要临床医生时刻保持警惕、及时用 药干预爆发性心肌炎等风险。

癌症与心血管疾病相互联系，彼此之间存在相似的危险因素，治疗用药亦相互影响及牵制。 对于癌症幸存者的心血管疾病预防，目前已提出 “ABCDE”模式，消化道肿瘤靶向及免疫治疗同样可参考该模式[82]。强化对于心*毒脏**性的防范意识（Awareness）、合理定期评估（Assessment）、控 制血压（Blood-pressure）、血脂（Cholestrol）、戒烟 （Cigarette）、控制饮食（Diet）、血糖（Diabetes）、 合理运动锻炼（Exercise）及心电图（Electrocardiogram） 、超声心动图（Echocardiography）监测。遵 循上述模式不仅可以在一定程度上降低心*毒脏**性的 发生率，也可减少肿瘤复发和进展。

参考文献（略）