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尽管科研上不断取得突破，心血管疾病仍然是造成人类死亡的头号杀手 【1】 。由流感、严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 、和其他病原体引起的肺炎等急性呼吸道感染在慢性冠状动脉疾病患者中高发 【2, 3】 ，且会诱发或加重冠状动脉疾病的症状 【4】 。另一方面，研究表明接种流感疫苗可以降低冠状动脉疾病的风险 【5-7】 。这些临床观察告诉我们冠状动脉疾病可能存在与急性呼吸道感染共通的、与免疫相关的致病机理。阐明这一机理可能会为我们提供新的防治心血管疾病的思路和方向。
先前的人类基因研究推定白细胞介素-6受体 (IL-6R) 为冠状动脉疾病的致病因素 【8, 9】 。与之相呼应的是著名的卡那单抗抗炎性血栓形成 (CANTOS) 临床试验：该试验表明抑制白细胞介素- 1β (IL- 1β) ，一种从上游调控 IL-6 的细胞因子，可显著降低心血管疾病风险 【10】 。然而，关键问题尚未解决：（1）在临床试验中，抑制 IL-1β在降低心血管疾病风险的同时增加了患者的感染风险，这一现象是否也存在于IL-1β 信号通路中的其他靶点？（2）除了IL-1β 信号通路，是否有其他炎症通路也作用于冠状动脉疾病和急性呼吸道感染？（3）环境因素是否会影响与这些途径相关的冠状动脉疾病和急性呼吸道感染风险？
针对以上问题，近日，美国Broad Institute of MIT and Harvard和麻省总医院的 于秩 等在 Science Advances 上发表题为 Genome-wide pleiotropy analysis of coronary artery disease and pneumonia identifies shared immune pathways 的研究论文。 该人类基因研究揭示了冠状动脉疾病和呼吸道感染风险共通的遗传免疫炎症轴，并展示了该轴上 ADAMTS7、IL6R 、以及相关基因对疾病的作用。
该文章主要分三步。第一步，作者对冠状动脉疾病和肺炎的全基因组关联分析结果进行了全基因组多效性分析，并识别出 ADAMTS7 和 IL6R 为两种疾病共通机理中的核心基因。第二步，作者针对 ADAMTS7 、IL6R 以及与其相关的基因，运用孟德尔随机化 (MR) 检测了这些基因的表达对冠状动脉疾病和肺炎的因果作用。研究结果表明， ADAMTS7 的表达增高会降低冠状动脉疾病风险、但增加肺炎风险； IL6R 的表达增高会增加冠状动脉疾病风险、但降低肺炎风险。在被检测的其它相关基因中， DHX33 的表达对冠状动脉疾病和肺炎有着相同方向的作用 （即可同时降低两种疾病风险） ，提示该基因作为药物标靶的潜力。
第三步，基于吸烟是冠状动脉疾病和肺炎的共同风险因子，作者在英国生物样本库中检查了 ADAMTS7 和 IL6R 与吸烟之间的相互作用。结果显示在不吸烟的人群中， ADAMTS7 的表达降低可降低冠状动脉疾病风险，却不会增加肺炎风险；然而，这一保护作用不存在于吸烟人群中。该发现可能为心血管疾病精准医学免疫调节提供重要信息。
综上，该研究 发现了冠状动脉疾病与呼吸道感染共通的遗传免疫炎症轴 。 该轴涉及 ADAMTS7 和 IL6R 以及相关基因 。此外， 该文章提供了一种利用疾病相关性来发掘新的致病机理的研究方法 。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4602
制版人：十一
参考文献
1. Vos T, Lim SS, Abbafati C, Abbas KM, Abbasi M, Abbasifard M, et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet . 2020;396(10258):1204-22. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9.
2. Nishiga M, Wang DW, Han Y, Lewis DB, Wu JC. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):543-58. Epub 2020/07/22. doi: 10.1038/s41569-020-0413-9. PubMed PMID: 32690910; PMCID: PMC7370876.
3. Siddiqi HK, Libby P, Ridker PM. COVID-19 - A vascular disease. Trends Cardiovasc Med. 2021;31(1):1-5. Epub 2020/10/18. doi: 10.1016/j.tcm.2020.10.005. PubMed PMID: 33068723; PMCID: PMC7556303.
4. Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA. Acute pneumonia and the cardiovascular system. The Lancet . 2013;381(9865):496-505. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61266-5.
5. Phrommintikul A, Kuanprasert S, Wongcharoen W, Kanjanavanit R, Chaiwarith R, Sukonthasarn A. Influenza vaccination reduces cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2011;32(14):1730-5. Epub 2011/02/04. doi: 10.1093/eurheartj/ehr004. PubMed PMID: 21289042.
6. Natarajan P, Cannon CP. Myocardial infarction vaccine? Evidence supporting the influenza vaccine for secondary prevention. Eur Heart J. 2011;32(14):1701-3. Epub 2011/03/17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr053. PubMed PMID: 21406438.
7. Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, Farkouh ME, Hsue PY, Fuster V, et al. Inflammation, Immunity, and Infection in Atherothrombosis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2018;72(17):2071-81. Epub 2018/10/20. doi: 10.1016/j.jacc.2018.08.1043. PubMed PMID: 30336831; PMCID: PMC6196735.
8. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. The Lancet. 2012;379(9822):1214-24. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60110-X.
9. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF, Gregson J, Willeit P, Gorman DN, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-13. Epub 2012/03/17. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61931-4. PubMed PMID: 22421339; PMCID: PMC3316940.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119-31. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. PubMed PMID: 28845751.
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