随着人口老龄化，二尖瓣关闭不全的发病率明显升高，按照病因可将其分为原发性与继发性两大类。
二尖瓣的相关结构非常复杂，包括瓣叶、腱索、乳头肌、瓣环、左心室和左心房，其中任何一个结构功能异常均可能导致严重的二尖瓣反流，显著降低患者的生存率。
既往除了优化药物外，外科手术是二尖瓣反流的主要治疗方法，但是存在 1%～5%的死亡率、10%～20%的手术并发症以及 30d 内再次住院率高等不足。
目前，疗效好、创伤小、并发症少的经导管二尖瓣修复治疗的方法已经越来越成熟，相应的手术器械不断涌现。经导管二尖瓣修复治疗包括瓣叶缘对缘夹闭术、腱索植入治疗、瓣环成形术等（图 1）。
图 1，经导管二尖瓣介入治疗方法
目前经导管二尖瓣置换术仍存在技术瓶颈有待突破。近年来国外一些指南也对经导管二尖瓣修复治疗进行了推荐。2017 美国 AHA/ACC VHD 指南[1]将外科手术禁忌、解剖结构合适、有严重症状的原发性二尖瓣反流使用经导管二尖瓣修复治疗列为 IIb类推荐，对继发性反流则未予以推荐。2017 欧洲 EACTS/ESC VHD 指南除[2]将外科手术禁忌或高危、解剖学结构合适的二尖瓣反流使用经导管修复治疗列为 IIb 类推荐，还对继发性反流进行了推荐。2020 美国 ACC Update on 2017 MR pathway[3]将二尖瓣缘对缘修复技术适应症扩大到继发性二尖瓣反流。
一、缘对缘瓣叶修复治疗
MitraClip
MitraClip 是目前应用最广泛、循证医学证据最充足的经导管二尖瓣修复治疗的方法。截至目前，在全世界已有超过 10 万名患者接受 MitraClip 治疗。
技术原理源于意大利医生Otavio Alfieri 首创的外科二尖瓣缘对缘的修复技术，即在手术中将二尖瓣后叶中部与前叶中部缝合起来，使二尖瓣孔由大的单孔变成小的双孔以减少反流。
MitraClip 手术是通过股静脉和房间隔穿刺将 24F 鞘管从体外置入到左心房，然后将夹子输送系统送入左心房，夹子在经食道超声心动图（TEE）的引导下通过二尖瓣进入左心室，并在 TEE 和 X 线导引下夹闭二尖瓣的 P2 区和 A2 区，达到减少二尖瓣反流的目的。
夹子可回收、重新定位释放，也可以放置两个以上的夹子来达到理想的治理效果(图 2)。
图 2
图 2 .A：MitraClip 的传输系统；B：MitraClip 手术的 X 线透视图像；C：夹子；D：夹子释放后的 X 线透视图；E：术前 P2 脱垂所致二尖瓣大量反流的 TEE 图像；F：两个夹子夹闭后形成的舒张期二尖瓣双口的流入左心室的血流图；G：夹子夹闭后后收缩期残留的极少量 MR 五彩血流图。
MitraClip 的可行性、安全性和有效性通过 EVEREST 系列研究得到了证实 [4-7]。多中心随机临床试验 EVEREST II5 研究比较了 MitraClip 和外科手术的有效性和安全性，发现MitraClip 治疗可减轻 77%的患者 MR，术后 30 天的主要不良事件较低，但主要终点劣于外科手术（55% vs 73%），主要是因为约 20%的患者因二尖瓣功能障碍需要外科手术。EVEREST II 研究 5 年的随访结果进一步证实 MitraClip 的长期安全性及减少二尖瓣反流的稳定性[8]。
2019年在新英格兰杂志上发表的COAPT[NCT01626079]研究[9], 是一项随机、平行对照、开放标签的多中心试验，其三年随访的临床研究结果提示：在术后 36 个月， MitraClip 是安全有效的，与单纯的最大耐受剂量药物治疗相比，能持久减少二尖瓣反流，降低心衰住院率，并提高生存率（图 3） 。
图 3
图 3 COAPT 研究三年随访研究，MitraClip 组及最大耐受剂量药物治疗组心衰再住院率（A）、全因死亡率（C）对比，以及 MitraClip 组手术相关并发症发生率（B）
COAPT 研究带来了振奋人心的消息， MITRA-FR[NCT01920698]研究[10]也探索了MitraClip 在继发于左心功能不全的二尖瓣重度反流患者群体中的应用，然而却并未得到与COAPT 相同的阳性结果。其 1 年的随访结果提示 MitraClip 治疗组与药物治疗组的主要终点及死亡率没有明显差异。这个结果引起国内外众多专家针对其研究设计进行分析：导致手术组与药物治疗组结果无差异的原因主要在于入组患者均是病情较重的患者，LVEF 较低，心肌活性较差，即使改善了二尖瓣反流情况，心肌病变仍在进行。两组患者 12 个月死亡率均达到 25%左右，这个死亡率明显高于 CARE-HF、COMPARION、PARADIGM-HF、SHIFT等经典心衰研究（均低于 10%）。对于这些患者，纠正二尖瓣反流可能为时太晚。另外，该研究缺乏术后 12 个月随访的心超数据，无法评估 12 个月时患者二尖瓣反流情况；入选患者多为已验证外科手术更加受益的缺血性心肌病合并二尖瓣反流患者，也是导致该研究结果阴性的重要原因。COAPT 与 MITRA-FR 在结果上的差异亟待更多的研究进一步阐明，如RESHAPE-HF-2、EVOLVE-HF 等。
2019 年 3 月 14 日，FDA 批准扩大 MitraClip 的适应证，新的适应证为使用最佳药物治疗效果欠佳的中度至重度功能性（继发性）二尖瓣返流心衰患者。近期，雅培宣布 FDA 批准了最新版本经导管二尖瓣修复装置 MitraClip G4。MitraClip G4 的钳夹款式扩大到 4 个，包括夹爪面积更大的钳夹，以扩大治疗选择。随着 MitraClip 器械的进步，我们期待更好的临床结果的出现。
(二)
其他缘对缘瓣叶修复治疗的方法
除了 MitraClip，许多经导管缘对缘二尖瓣瓣叶修复的方法正在如火如荼地开展，如PASCAL、ValveClamp、和 DragonFly 等 （图 4）。
由爱德华研发的 Pascal 系统技术原理同 MitraClip，也是经股静脉穿房间隔，使用夹子将二尖瓣夹成双孔。它的夹合臂更宽、更长，因此适用解剖范围更广，适应征可能更大。Pascal系统 2017 年开启了多中心注册临床研究（CLASP 研究，NCT 03170349） 。CLASP 研究采用单臂设计，纳入经过超声评估合适的患者，总样本量计划 245 例，目前研究已经完成纳入。
2019 年的 TVT 会议上公布了研究第一阶段纳入的 62 例（平均年龄 76.5±8.8 岁）DMR 及FMR 患者，研究结果提示器械成功植入率高达 95%（59 例患者），平均植入 1.5 个夹子，平均手术时间（Skin to Skin）140 分钟，仅有 4 例患者出现 6 人次 MAE 事件，包括 1 例患者手术相关严重出血导致的死亡，1 例患者器械相关性二次干预及出血，2 例患者手术相关严重出血，总体安全性指标令人满意。2019 年 2 月，凭借优异的性能，Edwards PASCAL 系统获得欧盟 CE 认证（CE-Mark），同时，大规模随机对照研究试验 CLASP IID/IIF 也获得美国FDA 批准正式开始，该研究采用随机对照的方式，直接对比两款缘对缘修复器械 Abbott MitraClip 和 Edwards PASCAL 治疗 DMR/FMR 的安全性及有效性（NCT03706833）。
我国葛均波院士团队自主研发的 ValveClamp 技术原理与 MitraClip 相似，但经心尖途径置入，将脱垂的二尖瓣瓣叶夹合，相较于 MitraClip, ValveClamp 具有可产生类似外科瓣膜楔形切除手术效果、更多可选型号、可以反复夹合等优点。自 2018 年葛均波院士团队完成首例使用 ValveClamp 进行的经心尖二尖瓣夹合手术后，针对原发性 MR 开展的 ValveClamp FIM 试验（12 例）及上市前试验中山医院单中心（31 例）汇总分析对 ValveClamp 的安全性和有效性进行了验证。术后 1 年随访结果显示，完成随访的 21 例患者中有 20 例反流评级降至 2+以下，1 例反流评级为 3+；患者二尖瓣反流最大面积及二尖瓣反流颈宽度明显下降。ValveClamp 的有效性得到验证。此外，针对 ValveClamp 开展的上市前临床研究 CLAMP-2 NCT03869164）研究也正在进行。
2020 年 7 月 23 日，浙江大学医学院附属第二医院王建安教授团队应用经导管二尖瓣瓣膜夹系统（DragonFly），成功完成全球首例人体临床应用。DragonFly 由杭州德晋医疗研发的具有自主知识产权的国产器械，设计原理基于缘对缘的瓣叶修复技术，经股静脉途径，已经成功拿到了 16 项专利，王建安教授在研究过程中做出了重要贡献。这款“杭州制造”的经导管二尖瓣瓣膜夹系统，也可同时应用于二尖瓣和三尖瓣的介入治疗。
图 4 A:ValveClamp 系统；B: PASCAL 系统
二、人工腱索植入治疗
NeoChord DS1000（图 5）系统可以经心尖途径置入，捕获连枷样的二尖瓣瓣叶，将其与聚四氟乙烯人工腱索缝在一起，之后将腱索固定在心尖。NeoChord 独立国际注册研究纳入 247 例重度 MR（≥3 级）患者，操作成功率 97.6%，出院前手术有效率（MR≤2 级）87%，6 月随访时有效率为 75%。目前数据显示，NeoChord 疗效较好，同时其安全性也是很高，操作相关并发症发生率很低。
MitralStitch（图 6）是一款基于人工腱索植入的二尖瓣修复装置，依赖独特的引导定位装置，既可被用于修复治疗器质性二尖瓣反流（DMR），又可实现缘对缘的瓣叶修复技术，可用于修复功能性二尖瓣反流（FMR）。MitralStitch 的设计原理与传统外科手术非常接近，它通过导管介入的方式实现了外科手术缝线+垫片的修复方法，具有较高的安全性及有效性。MitralStitch 首次人体试验纳入 10 例患者，旨在探究 MitralStitch 的安全性和有效性。MitralStitch FIM 试验数据显示，平均手术时长为 30.2 分钟，手术成功率为 100%。30 天随访显示，所有患者的 MR 等级不超过 2 级。目前多中心正式临床研究正在入组当中。
图 5 NeoChord 系统
图 6 MitralStich 系统
三、经导管二尖瓣瓣环成形术
许多早期的经导管二尖瓣修复的方法参考手术的瓣环成形术，通过冠状窦放置装置来重建瓣环，促进瓣叶对合，如 MONARC 和 Viacor 瓣环成形系统。这些方法虽有可行性，部分患者 MR 得到了一定的改善，但心血管的不良事件发生率较高，包括早期或晚期的心肌缺血，以及冠状窦破裂等。虽然这一类型的装置操作简便，但与外科手术相比 MR 的缓解相对有限，并且只适用于部分的继发性 MR 患者，原因可能包括：冠状窦与二尖瓣瓣环的距离较远，而且变异较大，局部瓣环重建的获益有限。风险包括损害心脏的静脉系统，损害左回旋支或对角支(大多数患者从冠状静脉窦和二尖瓣瓣环之间穿过)。但是，部分装置可能具有较好的临床前景。
1.
Carillon
2011 年 Carillon 通过了欧洲 CE 认证，并使用于欧洲市场，这种装置将远、近端锚定装置永久性地放置在冠状窦内，然后通过牵引使两者相互靠近，从而减少二尖瓣瓣环的周长。在 Amadeus 可行性研究中，48 位患者中 30 例(62.5%)置入成功，MR 得到改善，冠状动脉损害的风险为 15%，仅 1 位患者死亡。后在临床试验 TITAN 中得到验证，53 位继发性 MR 患者(64%为缺血性)中 36 例 (68%)置入成功，6 个月与 12 个月随访发现 MR 严重程度、左室重构、心功能和生活质量等都明显改善。由于手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险，推广缓慢。
图 7 Carillon 系统
2.
ARTO
ARTO 系统通过细绳将放在心房左侧外壁的心大静脉垫片及房间隔的封堵器连接在一起，以缩短瓣环。ARTO 经导管 MV 修复系统具有安全性和可行性。初始研究共纳入 45 例继发性 MR≥ 2+患者，100%的患者达到器械成功，30 天内发生 2 例不良事件。AMEDND、Millipede 等瓣环环缩器械设计非常巧妙，可行性也较高，已有少量临床病例成功的报道。王建安教授团队 2019 年 3 月在亚太地区率先开了该项技术。
图 8 ARTO 系统
3.
Cardioband
因为经冠状窦的间接二尖瓣瓣环成形术的局限，经导管二尖瓣瓣环直接成形术或针对左室本身的方法开始尝试并取得了较好的预期结果。Cardioband 是一种可调整的、经导管输送的、无需缝合的、经房间隔穿刺的直接瓣环成形装置，通过多个螺旋锚定装置将一条涤纶固定在二尖瓣瓣环上(图 4)，当锚定完成后，置入物可收紧来缩小瓣环，它能使瓣环的大小减少约 30%。24 例的临床研究发现置入成功率 100%，92%的患者瓣环以及 MR 明显减小，心功能和 6 分钟步行试验得到了明显的改善。
图 9
图 9 Cardioband 的 X 线透视图(A)；Cardioband 置入后但还未收紧时，可见严重的二尖瓣反流(B)；当装置收紧，使其长度减少 45%时(C)，只能探测到极少量残留的二尖瓣反流(D)
浙大二院的实践与探索
在二尖瓣微创治疗领域，浙二团队进行了大量探索。早在 2013 年，团队就完成了浙江省首例经导管二尖瓣缘对缘修复术（Mitraclip），目前团队是全国最大的经导管二尖瓣MitraClip 修复术中心。团队不断进取创新，始终走在心脏瓣膜微创治疗领域的最前列，在2019 年 3 月 5 日完成亚太地区首例经导管二尖瓣环环缩术（ARTO）， 2019 年 4 月 9 日起完成了国内首 8 例经导管二尖瓣腱索修复术（NeoChord）；2019 年 4 月 8 日完成浙江省首例 ValveClamp 手术，2019 年 9 月 6 日完成浙江省首例 MitralStitch 手术。2020 年 7 月 23日，浙二团队应用经导管二尖瓣瓣膜夹系统（DragonFly™），成功完成全球首例人体临床应用，截至目前已成功完成 5 例，包括扩心和缺血性心肌病引起的功能反流、P1P2 和 A3引起的器质性反流。
我国在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）逐步成熟，7月25日-7月31日 由浙大二院主办的 China Valve (Hangzhou) 2020 Online 大会上全国 21 省市的 45 家中心共带来了手术演示直播 32台，录播 29 台。
2020 年本中心在前期 1000 多例经验的基础上，推进国际领先的极简式TAVR、早期康复和早期出院理念，不仅要做得多、做得好，还要恢复快、费用低，目前30-40%的患者 TAVR 术后第二天出院，70-80%的患者 TAVR 术后 3 天内出院，在提高患者就诊满意度的同时，大大降低了治疗费用。
总之，经导管心脏瓣膜治疗技术是近年来心血管疾病介入治疗领域里程碑式的进步。目前经导管主动脉瓣置换术逐步成熟（TAVR）， 虽然经导管二尖瓣微创治疗技术较 TAVR起步晚，但毋庸置疑其广阔前景。同时，COAPT 研究与 MITRA-FR 研究结果的不一致提示我们，严格的患者选择及早期干预是经导管二尖瓣微创治疗的关键。当然，随着经导管二尖瓣介入治疗器械的不断进步，其适应证将不断拓宽，将使更多的二尖瓣反流患者获益。
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来源：浙大二院心脏中心