2001年，人类基因组工作草图发布，人类史上继曼哈顿计划、人类登月计划之后的第三大科学计划宣告基本完成。至此，人类染色体中所包含的六十亿对核苷酸序列不再是黑箱，人类遗传学密卷徐徐展开。

但这就是人类基因的全部秘密了吗？

图源 | Science

我们知道，基因与疾病和健康息息相关，全基因组关联研究已经发现了无数与疾病有关的突变位点；同时我们也知道，基因组中编码蛋白质的基因其实只有1%-2%。这意味着大量疾病有关的突变其实并不直接产生致病蛋白，而是在调控其他基因的过程中起作用。

对这部分基因如何运作，我们近乎一无所知。

为了解决这个问题，2010年，一项名为基因型组织表达（GTEx）的项目启动了。该项目收集了来自近1000个个体的54个组织的未患病样品，试图通过分子测定阐明基因组表达调控和遗传变异之间的秘密。

就在今天，GTEx计划公布了第三阶段、也是最后一阶段的分析成果，数据以系列论文的形式发表，获得了《科学》杂志的封面报道。今天我们选择了其中较为重要的6篇作简单介绍，以飨读者。

本期《科学》封面

GTEx基因调控图集

GTEx数据集已经更新至第八版，其中包括来自838个供体、52个组织、两个细胞系的17382份样品。《科学》发表的第一篇论文中[1]，使用了其中49个组织或细胞系、共计15201个样本，并获得了基因型数据和RNA测序数据。

所有的838个捐助者中，85.3%为欧洲裔美国人，12.3%为非洲裔美国人，1.4%为亚裔美国人，1.9%为西班牙裔或拉丁美洲裔。男性占比66.4%。

通过全基因组测序（中值测序深度32x），研究团队共检测到43066422个单核苷酸变体，并对这些遗传变异与基因调控之间的关系进行了分析，包括对基因表达、剪切、长非编码RNA、顺/反式调节等过程的影响。

下面我们来看一些主要的发现。

首先，性别对基因调控存在明显的影响，在44个男女均有的组织中，研究者鉴定出了369种男女有别的调控基因，它们的分布与组织特异性存在关联，大部分发现于乳房，肌肉、皮肤、脂肪组织中也比较常见。

分析涉及的组织类型

特别值得注意的是，有些差异信号似乎只在单个性别中存在。比如说在骨骼肌中鉴定到的rs2273535突变与癌基因AURKA调控有关，但是这种关联仅存在于男性当中。

对来自不同种族供体样本的分析也显示，基因变体对不同族群的表达调控影响是不同的。

其次，研究者对比了不同组织之间的差异，发现表达调控效应并不一致，大脑、*丸睾**、淋巴母细胞系、血液以及肝脏尤为特殊，其他大多数组织器官则比较相似。这意味着，在对遗传调控的研究上，血液并不能很好地代表其他组织，皮肤反而可能是更好的选择。

研究者也分析了不同细胞类型中的差异，表明组织间共享的细胞类型可能是组织间相同遗传调控作用的基础。

最后，研究者还对单一变异表现出的多种调节效应进行了分析，提出遗传效应的复杂多效性机制，单个突变可以表现出对多个组织的调节作用，并转化为不同的生理特征。

更详细的信息我们在下面的几篇论文中进行介绍。

不同组织基因表达“男女有别”

男性与女性之间的差异，不仅仅是性染色体组成上XX和XY这一条。在芝加哥大学科学家研究检测的44类组织中，几乎都有基因在两性之间，存在表达水平的不同[2]。

总体来看，人类有37%的基因在某一类组织中的表达水平，会因为性别不同而出现区别，比如在女性中表达水平与性别关系比较明显的，是一种与乳腺癌发病有关的基因——CCDC88C，以及孕期调节血糖，影响后代出生体重的HKDC1基因。

而在男性当中，表达水平与性别关系比较明显的，则是与男性出生体重有关的CLDN7基因，以及与体脂比有关的DPYSL4基因。另一个男性表达较多的C9orf66基因，则是在本次研究中被首次发现与万恶的脱发模式有关。

男女之间的差异

研究总共发现了58项此前未报告过的男女性别差异导致的基因表达水平不同，涵盖的范围也非常广泛。把这些基因对应的特征，与流行病学或临床研究中发现的男女差异结合起来，就可以针对性地去开发诊断、治疗和评估预后的手段了。

最简单的例子，像上面的CCDC88C 既然在女性乳腺中才高表达，就可以专门用来评估女性的乳腺癌风险和疾病进展。而像女性比男性更长寿，系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病发病率高之类的男女差异，也可以被利用起来。

有了这些基因表达层面的发现，就能帮助科学家们理解许多疾病发病倾向和生理特征的性别差异，从而更个体化地了解人体，调节疾病和健康。

不容忽视的罕见变异

很多人可能会觉得，罕见基因变异是远在天边的东西，但其实真要把基因组过一遍，也许每个人身上都有成千上万的罕见变异。

不管是相对最简单的单个核苷酸改变、插入或缺失突变，还是更复杂一些的染色体片段甚至结构变异，只要这些改变在全人群中的发生率不到1%，都可以被列入罕见范畴。而在这些变异中，就会有一些对人体的生理特征或疾病有所影响。

正因为罕见基因变异可能的数字会非常巨大，GTEx研究也只分析了49种组织中“可能产生较大影响”的变异。研究发现，可能对基因表达产生明显影响的罕见基因变异，在一部分捐赠者的组织样本中竟然能超过50种！[3]

确定罕见变异的过程

研究团队把产生影响的罕见变异划分为了三类：导致极端状态的基因表达型（eOutliers）、影响等位基因表达型（aseOutliers）和导致选择性剪接型（sOutliers），

这其中的一些罕见变异，可能是与癌症等疾病存在直接关联的。

举个例子来说，研究发现的一种罕见变异，可能会导致SPTBN1和EML6两种基因发生融合，而NTRK、ROS1等很多融合突变都可能发挥促癌作用。针对它们的靶向治疗策略，这几年可是癌症研究中最热门的课题之一。

对这样的罕见基因变异有更深入的了解，才能对它们影响的生理特征和疾病发生，有更进一步的认知，接下来才谈得上调节和治疗。

我们对人类不同类型细胞基因表达的调节所知非常有限

人类基因组计划的完成让我们对人类最底层的遗传信息有了一定的认知，我们知道了一些基因变异与疾病之间的关系。至于基因突变是如何导致疾病的，咱们可以借助转录组数据，从mRNA的表达上分析。

不过，基因变异又是如何影响基因的表达，也就是mRNA水平的呢？这就要借助于表达型数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTLs）和剪接型数量性状位点（splicing Quantitative Trait Locus，sQTLs）。

研究流程示意图

从名字上不难看出，eQTLs主要是控制基因的表达水平，sQTLs主要控制基因的可变剪接水平，它俩都直接地影响着mRNA的水平，影响蛋白的功能实现，最终决定咱们健康还是生病。

实际上科学家已经确定了大多数基因的eQTLs和sQTLs。然而，这些研究主要是通过混合组织样本的基因表达测量来进行的，掩盖了基因调控效应的细胞特异性，这就限制了对它们功能的解释。我们都知道，不同类型细胞的基因表达在时空上都是存在差异的；因此，搞清楚不同细胞类型的eQTLs和sQTLs，对理解复杂的性状非常重要。

由德国马克斯·普朗克精神病研究所的Sarah Kim-Hellmuth，和纽约基因组研究中心的Tuuli Lappalainen联合领衔的研究团队[4]，对来自GTEx项目的35种组织的7种细胞类型（脂肪细胞、上皮细胞、肝细胞、角质细胞、肌细胞、神经元和中性粒细胞）的数据做了富集和评估，以绘制至少一种细胞类型特异性的QTLs。然后通过测试基因型和细胞类型富集之间的相互作用，绘制了细胞类型相互作用的eQTLs和sQTLs（分别为ieQTLs和isQTLs）。

主要研究结果

最终他们发现发现3347个蛋白编码基因和基因间长链非编码RNA（lincRNA）基因具有ieQTLs，987个基因具有isQTLs。而且ieQTLs主要富集在那些具有组织特异性的eQTLs里，不同的组织之间不共享，这意味着组织特异性eQTLs来源于组织特异性细胞类型。也就是说有很多基因的变异只影响特定细胞类型的基因表达，在其他组织中就不起作用。

此外，研究人员还发现绝大多数细胞类型特异性QTLs还有待发现。

Kim-Hellmuth和Lappalainen团队的研究不仅让我们认识到基因表达调控的复杂性，还让我们意识到从特定细胞层面来讲，基因表达的调控还存在太多的未知需要探索。

不同组织端粒长度不一样，随年龄的变化趋势也不尽相同

说起端粒，对衰老这个研究领域稍有了解的朋友一定不会陌生。

端粒是位于染色体末端的DNA蛋白复合物，它的职能是保护染色体末端不被降解和融合，有利于染色体的稳定。

科学家很早就注意到一个现象：端粒的DNA成分会随着细胞的每次分裂而缩短，最终引发细胞衰老。因此，坊间有传言说，“你端粒的长度决定了你的寿命”。

实际上，虽然血细胞的端粒长度（TL）作为人类衰老的生物标志物和年龄相关疾病的危险因素已被广泛研究，但是血细胞的端粒长度在多大程度上影响衰老和疾病，目前还没有定论。另外，人类不同组织细胞的端粒长度究竟是如何变化的，目前也缺少研究。这都在一定程度上阻碍了我们对疾病和衰老的认知。

主要研究内容

由美国芝加哥大学Brandon L. Pierce领衔的研究团队，基于952名GTEx捐献者的超过25种组织类型，使用Luminex检测法测量了6391个独特的组织样本相对于标准样本的相对端粒长度（RTL），生成了迄今最大的公开多组织端粒长度数据集[5]。

通过分析，研究人员发现，端粒长度的变异可归因于组织类型、捐赠者和年龄，其次是种族或民族、吸烟和已知影响白细胞端粒长度的遗传变异。

不同组织类型的相对端粒长度不同，全血的相对端粒长度最短，*丸睾**的相对端粒长度最长。在大多数组织中，相对端粒长度与年龄成反比，这种关系在平均相对端粒长度较短的组织中最强。但*丸睾**、卵巢、小脑、阴道、骨骼肌、和甲状腺等组织的相对端粒长度，不随年龄增长而缩短。

不同组织的端粒长度

尽管如此，大脑和肾脏等大多数组织的端粒长度与全血细胞的端粒长度呈现出明显的正相关关系，这说明测量血细胞的端粒长度能反应大部分组织的端粒状况。而且，根据已知影响白细胞端粒长度遗传变异设计的多基因评分，与所有组织的相对端粒长度相关。

此外，在所有组织或特定组织类型中，非洲血统与较长的相对端粒长度有关。端粒长度维持酶在*丸睾**中的水平比在任何其他组织都高。

以上研究结果对以白细胞为代表，研究端粒长度变化与疾病之间的关系提供了基础。

比起基因，更要看蛋白质

蛋白质可以说是生命活动的直接参与者，对蛋白质的研究能够帮助我们从分子上理解复杂的生理活动。目前我们对蛋白质的研究主要通过RNA进行，但是很多研究表明，蛋白质的水平其实和转录水平并不相关。

发表于《细胞》杂志的这项研究对组织中的蛋白质水平进行了定量分析，并与RNA水平进行了对比，得到来自32个组织的12000余个蛋白质的数据，其中包括一组新的蛋白质[6]。分析结果展现了许多未曾被发现的组织特异性蛋白质表达，以及很多无法单纯从转录组数据中得知的生物学奥秘。

论文首页截图

分析结果中尤其值得关注的，是蛋白质与RNA在组织富集模式的差异。比如说在大脑中，丰富的神经递质功能和细胞信号需要大量囊泡运输蛋白的参与，但是大脑内却并不表现出相关的RNA富集；反之，在没有相应蛋白的组织中却能够发现特异的RNA转录。

这样的差异与多种因素有关，比如蛋白的转录后或翻译后调控，或是RNA及蛋白本身周转率的不同，当然，也可能与检测技术的极限有关。

对蛋白质和RNA组织特异性分布的分析结果显示，蛋白质向其他组织的结构性分泌是二者水平差异的主要原因之一。通过蛋白质与RNA的协同分析，GTEx给出了丰富的有关结构蛋白和分泌蛋白的信息，数据库也可以作为对分泌蛋白合成位点、潜在作用的分析工具。

此外，研究者还集中分析了不同组织中的酶对代谢调控的作用 ，以及致病蛋白的富集，这将有助于我们理解编码基因突变引起的遗传疾病，是如何通过蛋白质影响特定组织并引起疾病症状的。

对组织特异性酶调控的分析

小结

GTEx至此基本完成，但这远不是结束。从相关信息我们可以看出，GTEx纳入的样本特征还远远不能满足不同研究者的需求。

对纳入族群的进一步扩大，对组织和细胞更详细的分析，以及未来相关科研工具的进步将会给我们带来更加难以想象的广阔认知。

带我们走近生命的全貌。

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参考资料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/369/6509/1318

[2]https://science.sciencemag.org/content/369/6509/eaba3066

[3]https://science.sciencemag.org/content/369/6509/eaaz5900

[4]https://science.sciencemag.org/content/369/6509/eaaz8528

[5]https://science.sciencemag.org/content/369/6509/eaaz6876

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31078-3#%20

本文作者 | 代丝雨 & 谭硕 & BioTalker

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