疫苗大大减轻了传染病的负担。据估计，1924年至2010年间，美国通过接种疫苗预防了1.03亿例儿童疾病（van Panhuis等，2013）。特别是1980年通过疫苗接种根除天花是医学的主要成就之一。在此之前，天花已经折磨了人类至少3000年，仅在二十世纪就杀死了3亿人。疫苗预防由大量病毒和细菌引起的疾病，并且正在开发针对寄生虫的疫苗。疫苗也是对人类最有效的投资之一。通过确保儿童成长健康并能够充分发挥其潜力，每花费在疫苗上的美元估计会产生44美元的经济回报（Ozawa等，2016）。2020年，我们正处于一个世纪以来的流行病之中。我们讨论疫苗科学的诞生和发展，疫苗如何改变我们的世界，疫苗的现状，剩余的挑战以及它们的未来前景。
疫苗科学的发展
爱德华·詹纳（Edward Jenner）在1798年出版他的专着“关于VariolaeVaccinae的原因和影响的调查”时，首次科学描述了疫苗接种。虽然值得注意的是，在玛丽蒙塔格夫人（英国大使奥斯曼帝国法院妻子）将天花接种引入西方之前，在中国，印度和土耳其实行了数个世纪的天花接种（即用天花病例接种人）。疫苗接种本身涉及从牛痘囊泡向健康个体注射材料，最初由英国农民本杰明·杰西（Benjamin Jesty）证实，大约在詹纳疫苗示范前四分之一世纪。虽然Jenner的疫苗接种技术在整个十九世纪被相对广泛地使用，但是疫苗接种是在人与人或动物之间进行的，即来自接种疫苗的个体的材料被用于接种另一个个体。现代疫苗接种科学由路易斯巴斯德公司开发。巴斯德在实验室开发了疫苗，使用与导致该疾病相同的药剂，从鸡霍乱疫苗开始。1879年至1880年，巴斯德使用鸡香肠培养物开发了一种可以在实验室生产的鸡霍乱疫苗。五年后，他用人类狂犬病疫苗接种了这种疫苗。下一项重大创新来自美国科学家Daniel Elmer Salmon和Theobald Smith，他们率先开发基于杀死病原体的疫苗。其他人利用巴斯德，鲑鱼，史密斯及其同时代人开发的技术，并在十九世纪末之前开发了针对伤寒，霍乱和鼠疫的疫苗。在整个二十世纪，从流感到轮状病毒的越来越多的传染病成为疫苗可预防的。 这些疫苗是减毒活疫苗，完全杀死的病原体，或者是所谓的含有抗原（例如蛋白质，多糖或 缀合物 ）但不含其余病原体的亚单位疫苗。 1986年，当第一种基因工程疫苗-乙型肝炎表面抗原重组疫苗问世时，发生了重大进展。然而， 直到最近几十年，疫苗是使用经验方法开发的。最近，在测序和生物信息学工具的可用性不断提高的同时，人们越来越关注所谓的“合理”疫苗设计方法 。
佐剂的历史
早在了解疫苗的工作原理之前，疫苗就已成功使用。 当使用减毒活疫苗时，单独使用它们足以诱导强大的持久免疫力。然而，为了开发针对白喉和破伤风的重组蛋白疫苗，单独注射这些蛋白仅引起弱且短暂的抗体应答。 经过反复试验，法国兽医，后来巴斯德研究所所长Gaston Ramon注意到，如果注射部位有炎症，接受疫苗的马会产生更好的免疫反应。后来，拉蒙发现某些物质（木薯，卵磷脂，琼脂，淀粉油，皂苷或面包屑！）可以添加到疫苗中以改善免疫反应（Christensen，2016）。这些观察结果之后发现用铝盐沉淀的白喉类毒素导致免疫应答显着增加（Glenny等，1926）。从那时起， 明矾（铝盐）成为佐剂的主要支柱， 直到大约20年前，佐剂性的分子机制刺激了新佐剂的开发。
佐剂科学
我们现在知道，减毒活疫苗（在某种程度上是灭活疫苗）效果很好，因为它们提供了诱导免疫的两个必要信号：抗 原和天然“佐剂”抗原指导适应性免疫反应对特定病原体的特异性，而佐剂刺激先天免疫系统通过模式识别受体（PRR），识别病原体相关分子模式（PAMPs） （Medzhitov和Janeway，1997）。为了使抗原具有免疫原性，该抗原必须伴随可以在抗原呈递细胞中触发PRR的PAMP。 佐剂需要包括在疫苗制剂中的原因，是通过发现PRR的先天免疫识别产生激活适应性免疫所需的信号而明确（Medzhitov和Janeway，1997） 。PRR包括检测结构PAMP的Toll样受体（TLR），RIG-I和cGAS等细胞质病毒核酸传感器，以及检测病原体活性的其他受体。我们现在也了解树突状细胞是负责触发适应性免疫反应的关键细胞类型，这是基于Ralph Steinman的开创性工作。在不同树突细胞亚群上表达的各种PRR的参与触发它们的活化和迁移至引流淋巴结，其中指导适应性免疫系统的淋巴细胞承担适合于对抗给定类别病原体的特化效应子功能。
现在我们了解佐剂刺激强大免疫力的机制，可以设计它们以达到预期的结果。目前，有几种许可的佐剂用于人类疫苗（图1）。除明矾外，TLR激动剂，单磷酰脂质A（MPL-A TLR4激动剂）和CpG 1018（TLR9激动剂）被批准并用作疫苗佐剂。此外，目前正在使用许多其他佐剂，包括病毒体，MF59，ISA51和由GlaxoSmithKline-AS01（具有MPL+QS-21的脂质体），AS04（3-脱酰基-MPL）开发的一系列佐剂系统（AS）），AS03（维生素E/表面活性剂聚山梨醇酯80/角鲨烯）。对于SARS-CoV-2疫苗，在临床试验的各个阶段还有其他辅助系统，包括Matrix M和Advax（Gupta和Gupta，2020）（图1）。COVID-19疫苗的众多临床试验为评估这些新佐剂对人类使用的安全性和有效性提供了难得的机会。
疫苗类型
病毒学，分子生物学和免疫学的进步为传统疫苗创造了许多替代方案（图2A）。 现代疫苗包括基于核酸的（mRNA，DNA），病毒载体疫苗，病毒样颗粒和重组蛋白（亚基）疫苗。 对于细胞外细菌病原体，引发针对细菌壁特有的碳水化合物部分的抗体的缀合疫苗作为整个杀死细菌的替代物出现。COVID-19将所有疫苗类型带到了抗击大流行的最前沿（图2B）。 由于克隆和合成的速度，mRNA和DNA疫苗是第一批进入美国竞赛的疫苗。 根据疫苗的类型，它们或者含有PAMP作为疫苗的内源性（例如，疫苗病毒的基因组）或内在（灭活的病毒基因组）组分。其他不含PAMP并需要佐剂。除了一些长时间产生抗原的减毒活疫苗外，大多数疫苗都需要加强注射以提高抗体反应的水平和亲和力（图2）。
进展和挑战
疫苗尚未征服世界上最致命和最令人衰弱的感染：疟疾，结核分枝杆菌（MTB）和HIV-1 。 这些病原体难以解决，因为我们仍然不了解如何引发保护性免疫或如何对抗病原体的逃避机制。 这些药物的自然感染不会导致对再感染的保护，并且没有免疫相关的保护来模拟疫苗。然而，正在针对这些病原体取得有希望的进展。
疟疾是由疟原虫寄生虫引起的，疟原虫具有复杂的生命周期和无数的抗原。RTS，S/AS01是已完成3期试验的最先进的候选疫苗（Agnandji等，2011）。该疫苗在4年的随访中预防了39%的疟疾病例和29%的严重疟疾病例，使其成为第一种显着减少感染和疾病的疫苗。该疫苗由恶性疟原虫疟疾寄生虫的环子孢子蛋白中的重复（抗体靶标）和T细胞表位以及用佐剂AS01给予的乙型肝炎病毒的病毒包膜蛋白组成。基于这些令人鼓舞的结果，2019年在马拉维，加纳和肯尼亚这三个国家开始实施试点疫苗接种。预计试点疫苗接种将持续到2023年，这将为今后广泛使用这种疫苗提供信息(https://www.who.int/malaria/media/malaria-vaccine-implementation-qa/en/).
据报道，治疗性结核病疫苗候选物M72/AS01E取得了另一项突破。在肯尼亚，南非和赞比亚进行的潜伏性结核感染患者的IIb期试验中报告了对疾病的显着保护作用。M72是衍生自具有AS01E佐剂的两种MTB抗原（32A和39A）的亚基融合蛋白疫苗。在2年的随访中，该疫苗为潜伏感染的成人提供了54%的抗活动性肺结核疾病的保护（Van Der Meeren等，2018）。
尽管致力于开发HIV-1疫苗的努力和资源很多，但许多候选人未能在临床试验中显示出疗效。除HIV-1外，还有许多被忽视的热带病需要疫苗。
疫苗科学的发展方向
系统疫苗学（Pulendran等，2010）结合了使用多学科高维数据集的系统生物学方法，以更好地将疫苗从疫苗设计的发现阶段告知疫苗，从而预测临床试验中的反应并改进实施策略。系统疫苗学已应用于多种疫苗，包括流感病毒和黄热病，并揭示了基因特征与疫苗功效之间的意外相关性（Pulendran等，2010）。此外 ，系统血清学方法已应用于HIV-1疫苗（Chung等，2015），揭示了潜在的抗体保护相关性。
疫苗学的另一个新兴领域是T细胞疫苗。 虽然抗体是几乎所有疫苗的焦点，并且目前针对疫苗抗原产生的抗体水平用作保护相关性，但并非所有病毒都适合抗体依赖性免疫。 一些病毒已经规避了抗体控制它们的能力，包括HIV-1（通过快速宿主内突变和逃避抗体识别），流感病毒（通过抗原漂移以避免前一季的抗体识别），和单纯疱疹病毒（通过在病毒粒子表面表达evasin分子，使抗体无用）。对于这些类型的抗体逃避病毒，我们需要不同的疫苗接种方法。幸运的是，存在可用于通过疫苗产生T细胞免疫的保守表位。T细胞免疫的一个关键方面是，如果T细胞已经存在于进入部位，即粘膜表面，则其效果最好。然而，注射到肌肉中的疫苗通常不能诱导粘膜驻留记忆T细胞。通过使用趋化因子或趋化因子诱导剂在选择的组织（病毒进入的主要途径）中募集和建立组织驻留记忆T细胞，两步疫苗策略，即初免和拉动，可以克服这种分布问题（Iwasaki，2016）。 基于T细胞的疫苗有望用于抗体逃避病原体和癌症疫苗，其中不能靶向表面抗原。
疫苗科学的另一个前沿是开发粘膜疫苗。疫苗进入部位存在的免疫效应机制提供了卓越的保护。除载体携带外，大多数病原体通过粘膜表面进入人体。与皮肤不同，粘膜上皮层由于缺乏角质化而容易进入病原体。有两种类型的粘膜表面：1型表面是简单的柱状上皮细胞（例如：肠，肺，宫颈内膜），而2型表面由分层的鳞状上皮细胞组成（例如：眼，鼻，阴道，宫颈外）。这两种类型的上皮层使用不同的适应性免疫保护机制，因此疫苗必须引发适当类型的效应物应答（Iwasaki，2016）。值得注意的是，1型表面上皮表达能够将二聚体IgA转运至腔的聚合免疫球蛋白（Ig）受体（pIgR），由此它可以中和进入的病原体或毒素。2型表面缺乏pIgR并依赖IgG进行保护。 在呼吸道中，IgA在鼻腔中提供保护，而IgG在肺中提供保护。两种类型的粘膜都可以宿主组织驻留记忆T细胞。粘膜免疫提供了完全阻断感染或无菌免疫的机会。 由于树突状细胞能够将T细胞迁移到粘膜组织，所以通过粘膜表面（鼻内，口服）递送的疫苗在建立局部免疫记忆和效应物应答方面比肠胃外递送的疫苗更有效（Lencer和von Andrian，2011）。然而，基于粘膜树突细胞促进粘膜归巢T细胞的机制，甚至可以设计肠胃外疫苗以引发粘膜免疫（Lencer和von Andrian，2011）。 然而，绝大多数批准的疫苗被注射到肌肉中而没有任何设计来促进粘膜免疫（图2）。 在病原体进入部位建立强大粘膜免疫力的安全有效疫苗将改变疫苗景观。
如何提高疫苗接受度
最后，用疫苗建立和维持群体免疫力的一大障碍是由于错误信息和不信任，一些亚组缺乏疫苗摄取。随着许多疫苗可预防疾病负担的下降，连续的父母群体对麻疹等曾经常见的疾病不太熟悉。同时，个人经常通过在社交媒体平台上传播的信息听到真实或感知的疫苗不良事件。疫苗可预防疾病严重程度的下降伴随着对疫苗安全性的担忧，这与疫苗犹豫的增加有关。对政府和医疗保健提供者的信任度降低也与疫苗怀疑有关。新的证据表明疫苗犹豫与自由和纯度价值之间存在关联（Amin等，2017）。令人担忧的是，调查数据显示，相当一部分美国成年人不太可能接受即将推出的COVID-19疫苗。
原文链接：
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