病例记录
姓名：XXX
年龄：22岁
人乳头瘤病毒检测结果：HPV 16（+）
细胞学检查结果：意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）
临床建议：转诊阴道镜/活检，加做免疫组化p16/Ki67检测
转诊检查结果：病理显示CIN2，p16/Ki67（-）
患者主诉：有生育需求
临床最终建议：半年后复查：HPV+细胞学筛查，并行阴道镜检查。
上述案例中，所有的检测结果都是异常，按照宫颈癌筛查指南建议，一般采用一些治疗的方式，但临床的最终建议为半年后随访，其中两个因素需要重点关注：
1、患者22岁，有生育需求；
2、免疫组化p16/Ki67检测结果为阴性。
是否是这两点原因促使临床决定随访的方案？
带着这些问题，随小编一起来了解下p16/Ki67检测在辅助宫颈癌前病变（CIN）病理分级相关临床意义吧！
从HPV感染到癌前病变（CIN）及宫颈癌要经历漫长过程
宫颈癌是一个多步骤、漫长过程，在宫颈上皮内瘤变（CIN ）转变为宫颈癌进程中，由于基因变异造成细胞增殖及分化出现异常，打破细胞增殖与凋亡间平衡，引起细胞非正常增殖，最终导致宫颈癌[1]。CIN 发病率较高，病因种类较多，多见于25 ～ 30 岁人群，HPV 病毒感染是其独立危险因素。一般认为，从HPV 感染到发生宫颈癌变，大约需要几年到十多年的时间。
国内共识和权威指南推荐CIN2-3的治疗方法
- 首选切除性治疗，包括环形电切术（LEEP 或LLETZ）、冷刀锥化、激光锥活检；
- 可选消融治疗；
- 酌情选择随访（年轻患者）。
特殊人群——年轻患者界定
在2012 年的ASCCP宫颈癌筛查指南中，21 岁至24 岁的患者被认为是一个特殊人群，统称为“25 岁以下的患者”。以25 岁为界的原因是25 岁以下人群HPV 感染和CIN2 的自然逆转率很高[2]，肿瘤发病率明显低于25 岁以上人群。有文献报道，系统回顾了CIN2 人群进行保守治疗后， 50% 人群逆转，32% 人群病变持续，18% 人群进展为CIN3。多数病例消退发生在起初的12 个月内，进展率随时间延长而增加，在30 岁以下消退率较高（达到60%）[3]。所以，2019版ASCCP宫颈癌筛查指南推荐，对于< 25 岁或≥ 25 岁有生育愿望的女性，可采取观察方案，但适用于鳞柱交界完全可见，宫颈管取样无CIN2+ 或未定级的CIN。
CIN诊断及分级至关重要
CIN 发展过程中，准确诊断、分级对患者后续治疗十分重要，其中CINⅠ级患者只需随访观察，而CINⅡ、Ⅲ级患者需进行子宫颈椎切除术治疗，但CINⅡ级患者发展成宫颈癌发生率低于5%。因此，对所有CINⅡ级患者均进行手术治疗会出现过度治疗情况。传统阴道镜检查容易受医师主观影响，需更客观、准确检测方式进行分流。近年来有关生物标记物p16 及Ki67 在CIN 病理分级和提示病变预后转归中的作用备受关注。
p16/Ki67检测可用于宫颈癌前病变的管理
美国国立癌症研究所杂志发表的一篇关于p16/Ki67检测结果在预测CIN2+文章的结论指出，约40% p16/Ki67检测阴性的CIN2+人群提示病变转归[4]；长沙市第一医院病理科的一项研究显示，p16、Ki-67 诊断鉴别宫颈上皮内瘤变分级与活检结果的一致性好，有助于确定CIN病理分级，也可作为CIN诊断的辅助指标 [5]。
从上述的宫颈癌治疗指南和p16/Ki67检测相关研究结果看，文章最初的病例，患者属于年轻患者，有生育需求，虽然宫颈病变为CIN2，但p16/Ki67检测显示阴性，癌前病变的管理一定程度上可以接近CIN1的临床管理原则，因此临床的最终建议是半年后随访。
p16/Ki-67 是近年来新兴的一种宫颈癌筛查相关生物标志物，它与CIN 的发生、发展密切相关，p16/Ki67 检测在预测宫颈上皮内病变（CIN）具有重要意义，其检测结果有助于客观评价肿瘤细胞病变程度与级别，可较为准确地诊断出宫颈上皮内病变的实际情况，为患者的临床诊治提供科学参考依据，值得积极推广并应用在宫颈上皮内病变（CIN）的病理诊断中，对临床CIN 早发现、早诊断、早治疗具有重要意义。
参考文献：
[1］ 陈敏，颜建英． 宫颈上皮内瘤变诊治的相关研究进展［J］． 国际妇产科学杂志， 2016，43( 4) : 436 － 441．
[2] Silver MI, Gage JC, Schiffman M, et al. Clinical outcomes after conservative management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2) in women ages 21-39 years[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2018, 11(3):165-170. DOI: 10.1158/1940-6207.
[3] Tainio K, Athanasiou A, Tikkinen K, et al. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ,
2018, 360:k499. DOI: 10.1136/bmj.k499.
[4] Paolo Giorgi Rossi, PhD,et al. p16/ki67 and E6/E7 mRNA Accuracy and Prognostic Value in Triaging HPV DNA-Positive Women. JNCI J Natl Cancer Inst (2021) 113(3): djaa105.
[5] 王蔓莉. 探讨P16INK4a 和Ki67 在宫颈上皮内病变组织中阳性表达的意义及病理诊断价值［J］. 中国处方药,17(9):157-158.
[6] Polman, N. J.; Uijterwaal, M. H.; Witte, B. I.; Berkhof, J.; van Kemenade, F. J.; Spruijt, J. W.; van Baal, W. M.; Graziosi, P. G.; van Dijken, D. K.; Verheijen, R. H.; Helmerhorst, T. J.; Steenbergen, R. D.; Heideman, D. A.; Ridder, R.; Snijders, P. J.; Meijer, C. J., Good performance of p16/ki-67 dual-stained cytology for surveillance of women treated for high-grade CIN. International journal of cancer. Journal international du cancer 2017, 140 (2), 423-430.
免责声明：本文不构成临床诊疗建议，具体情况请参考专业医生的指导。