原发性宫颈 HPV 检测与细胞学检测对 48 个月时宫颈高级别上皮内瘤变筛查的效果：HPV FOCAL 随机临床试验
重要性： 关于在北美人群中仅使用原发性人乳头瘤病毒 (HPV) 检测与细胞学检测进行宫颈癌筛查的相对有效性的信息有限。
目的： 评估仅通过原发性 HPV 检测（干预）或液基细胞学检查（对照）在 48 个月（含）内检测到的经组织学证实的累积事件宫颈上皮内瘤变 (CIN) 3 级或更严重 (CIN3+)。
设计、设置和参与者： 在加拿大有组织的宫颈癌筛查计划中进行的随机临床试验。参与者是从 2008 年 1 月至 2012 年 5 月通过 224 名合作临床医生招募的，随访至 2016 年 12 月。女性年龄 25 至 65 岁，过去 5 年内无 CIN2+ 病史，无浸润性宫颈癌病史，或无宫颈癌病史。子宫切除术；过去 12 个月内未接受过 Papanicolaou 测试的人；以及未接受免疫抑制治疗的人符合资格。
干预措施： 共有 19 009 名女性被随机分为干预组（n = 9552）和对照组（n = 9457）。干预组中的女性接受了 HPV 检测；那些结果为阴性的人在 48 个月时返回。对照组的女性接受了液基细胞学（LBC）检测；那些结果为阴性的人在 24 个月时返回进行 LBC。对照组的女性在 24 个月时呈阴性，并在 48 个月时恢复。48 个月退出时，两组均接受 HPV 和 LBC 联合检测。
主要结局和指标： 主要结局是随机分组后 48 个月的 CIN3+ 累积发生率。CIN2+ 的累积发生率是次要结果。
结果： 在 19 009 名随机分配的女性中（平均年龄，45 岁 [第 10-90 个百分位，30-59]），其中 16 374 名（干预组 8296 名 [86.9%]，对照组 8078 名 [85.4%]）完成了研究。48 个月时，与对照组相比，干预组中检测到的 CIN3+ 和 CIN2+ 显着减少。干预组CIN3+发生率为2.3/1000（95% CI，1.5-3.5），对照组为5.5/1000（95% CI，4.2-7.2）。CIN3+ 风险比为 0.42（95% CI，0.25-0.69）。干预组48个月时CIN2+的发生率为5.0/1000（95% CI，3.8-6.7），对照组为10.6/1000（95% CI，8.7-12.9）。CIN2+ 风险比为 0.47（95% CI，0.34-0.67）。基线 HPV 阴性女性在 48 个月时的 CIN3+ 累积发病率显着低于细胞学阴性女性（CIN3+ 发病率，1.4/1000 [95% CI，0.8-2.4]；CIN3+ 风险比，0.25 [95% CI，0.13] -0.48]）。
结论和相关性： 在接受宫颈癌筛查的女性中，与细胞学检测相比，使用初级 HPV 检测可显著降低 48 个月时 CIN3+ 的可能性。需要进一步的研究来了解长期临床结果以及成本效益。
介绍
细胞学筛查宫颈癌是高收入环境中最广泛使用的癌症控制干预措施之一，如果部署得当，该计划可以降低宫颈癌的发病率和死亡率。尽管这种广泛使用，但估计 2017 年美国将有 12,820 名妇女患上宫颈癌，大约 4210 人将死于宫颈癌，这证实了继续需要改善宫颈癌的预防。
大约 99.7% 的宫颈癌与浸润性肿瘤之前的致癌人乳头瘤病毒 (HPV) 基因型的持续宫颈感染有关。 尽管 HPV 疫苗接种具有作为有效癌症控制策略的潜力，但考虑到目前的疫苗接种率和成本，未来几十年仍需要继续通过筛查进行二级预防4、5并且在改善筛查方面取得进展仍然是妇女健康的关键优先事项。
20 年来，使用 HPV 检测进行宫颈癌筛查已在多种环境下进行了评估。荟萃分析表明，与单独细胞学检查相比，单独进行 HPV 检测或与细胞学检查（联合检测）相结合进行筛查，与第一轮筛查中癌前病变检出率的增加有关，随后又减少在癌前病变中。虽然这些发现已导致建议进行基于 HPV 的初级宫颈癌筛查，但美国临床肿瘤学会、美国预防服务工作组以及美国阴道镜和宫颈病理学会等机构仍呼吁进行临床试验单独进行初级 HPV 检测并进行 1 轮以上筛查，以进一步告知初级 HPV 筛查的实施。
本文报告了人乳头瘤病毒宫颈癌筛查试验 (HPV FOCAL) 的 48 个月退出轮次结果，这是一项公共资助的加拿大试验，旨在比较单独初级 HPV 检测与液基细胞学 (LBC) 筛查的效果。在有组织的筛查计划中预防 3 级或更严重的宫颈上皮内瘤变 (CIN) (CIN3+)。
讨论
在这项试验中，到 48 个月时，与基线时仅进行细胞学筛查的女性相比，在不进行细胞学检查的情况下通过 HPV 检测筛查宫颈癌的女性中，CIN3+ 和 CIN2+ 病例显著减少。与基线时细胞学阴性的女性相比，基线时 HPV 阴性的女性在 48 个月时出现 CIN3+ 和 CIN2+ 的可能性显著降低。这些结果表明，初级 HPV 检测比细胞学检测更早、更准确地检测出宫颈肿瘤。
尽管许多组织的宫颈筛查指南建议根据宫颈癌的自然史进行初级 HPV 检测，但3 项横断面研究，18 项研究中基于 HPV 的筛查是筛查组的一部分，或这些研究最终演变成初级 HPV 评估，这些研究都不是专门为了检查 HPV 检测作为初级筛查方式而设计的。该试验将初级 HPV 检测与 LBC 与标准化分诊和阴道镜检查随访进行比较，发现初级 HPV 检测在第一轮中检测出明显更多的 CIN3+ 和 CIN2+ 病例，并在 48 个月后显着降低了 CIN3+ 和 CIN2+ 率。该试验还证实，基线时 HPV 阴性的女性在 48 个月时的 CIN2+ 发生率低于基线时细胞学阴性的女性。先前的研究发现 HPV 和细胞*联学**合检测的益处主要基于 HPV 的贡献，该试验现在前瞻性地验证了这一点。将使用本研究中的参数对 HPV 初级筛查的成本效益进行进一步分析，以评估转向基于 HPV 筛查的潜在经济影响。
采用基于 HPV 的筛查的担忧之一是，与细胞学检测相比，HPV 检测的 CIN2+ 特异性较低，导致筛查阳性率较高，从而需要更多的阴道镜检查和活检。不必要的阴道镜检查可能会对女性造成意外伤害，并增加医疗保健系统的成本。在这项试验中，HPV 检测组的第 1 轮阴道镜检查率显着高于细胞学检测组。然而，到48个月时，干预组的阴道镜检查率下降，而对照组的比率上升。这种增加的部分原因是试验结束时 HPV 和细胞*联学**合检测。 在 513 名对照组女性在退出时转诊进行阴道镜检查时，304 名 (59%) 的细胞学结果呈阴性且 HPV 呈阳性。 在HPV检测组中，第二轮筛查中阴道镜检查率有所下降，这更准确地反映了基于HPV的筛查对阴道镜检查计划的持续影响。基线阴道镜转诊率反映了首次实施基于 HPV 的筛查时发生的情况，届时将检测到流行感染和偶发感染。
为了对试验结束时未诊断的疾病程度进行公正的验证，该试验在 48 个月的筛查中对所有参与者进行了 HPV 和细胞*联学**合检测。因此，随着未来对试验参与者的持续监测，预计其他试验的细胞学组随访中检测到的一些宫颈癌将在本试验中减少，因为细胞学测试的参与者在退出时增加了 HPV 检测，从而可以检测到试验早期遗漏的病变。
该试验有几个优点。它嵌入到一个完善的集中宫颈筛查计划中，整个加拿大省的所有细胞学检查均由经验丰富的工作人员在 1 个经过认证的实验室进行分析，从而最大限度地减少观察者间偏差。通过试验工作人员主动通知临床医生并进行随访，最大限度地减少了试验中不推荐的机会性筛查。组织病理学评估对 HPV 和细胞学结果不知情。所有参与者的阴道镜检查程序均已标准化。这些设计因素减少了试验组内临床程序的偏差并限制了变异。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，为了提供 48 个月时事件的完整普查，两组女性均接受了 HPV 和细胞*联学**合检测。因此，退出干预与基线干预不同。然而，通过在干预组中增加细胞学检查，在 HPV 阴性女性中又检测到了 3 个 CIN2+ 病变。相比之下，通过在对照组中添加 HPV 检测，HPV 检测检测到 25 个仅通过细胞学无法检测到的 CIN2+ 病变。在 HPV 检测中加入细胞学检测后，几乎没有检测到额外的事件。其次，尽管这项临床试验的女性是基于人群的筛查计划的参与者，但仍存在选择偏倚的可能性。该群体受过高等教育，主要来自该省的两个地理区域，农村和偏远人口的代表性有限。因此，结果可能会低估试验结果的影响，因为可能面临宫颈癌风险最高的筛查不足的女性代表性不足。
结论
在接受宫颈癌筛查的女性中，与细胞学检测相比，使用初级 HPV 检测可显着降低 48 个月时出现 CIN3+ 的可能性。需要进一步的研究来了解长期临床结果以及成本效益。
Effect of Screening With Primary Cervical HPV Testing vs Cytology Testing on High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia at 48 Months: The HPV FOCAL Randomized Clinical Trial - PubMed