《老年女性子宫颈病变筛查及异常管理中国专家共识》（2023年版）在5月份发布啦！针对于老年女性（60岁以上）的特殊性，除了借助HR-HPV检测，还可在子宫颈细胞形态学检查的基础上进行p16和Ki-67免疫细胞化学检查。p16/Ki-67双染色法具有很高的敏感度和特异度，可作为ASC-US、子宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、HPV检测初筛后HR-HPV阳性但细胞学检查阴性患者的分流手段，p16/Ki-67双染色法有望取代细胞学检查，用作非16/18型以外的其他12种HR-HPV阳性女性的一线分流方法。
《2020年全球癌症统计报告》显示，世界范围内子宫颈癌年新发病例604127例，年死亡病例341831例，其中我国子宫颈癌年新发病例109741例，年死亡病例59060例，发病率和病死率呈双上升趋势，严重威胁女性生命健康。同时，人口老龄化已成为全球普遍现象，我国人口老龄化具有规模大、程度深、速度快等特点。现有数据显示，我国绝经后（60岁以上）女性子宫颈癌发病率占同期子宫颈癌发病的29.8%。全球范围内，不同国家老年女性子宫颈癌发病率不同，但病死率均较高，60岁以上子宫颈癌的标化病死率为6.9/10万，70岁以上则高达28/10万。可见随着年龄增大，子宫颈癌治疗效果和预后欠佳，其中9.91%的老年女性因为发现不及时而导致治疗延误，有鉴于此老年女性的子宫颈病变筛查工作不可忽视。为此，中国老年医学学会妇科分会组织国内专家检索文献，结合现有循证医学资料，集体讨论并制订本共识，以期为我国老年女性子宫颈病变筛查及子宫颈异常的管理提供规范化策略。
本共识推荐级别及其代表意义见表1。
1、老年女性子宫颈病变筛查的必要性
世界卫生组织（WHO）将65岁以上定义的老年，我国定义则为60岁以上。自20世纪60年代初开始，我国出现了持续10余年的人口出生高峰，目前已有超过2亿女性进入围绝经期。
2015年Chen等报道，中国国家癌症登记中心获得的72个基于人群的癌症登记数据（2009—2011年）显示，子宫颈癌年龄标化发病率及病死率均有明显上升趋势，60岁以上年龄组占总发病率的23.5%。我国地域辽阔，经济、社会发展欠均衡，部分地区子宫颈病变筛查率低，尤其老年女性子宫颈病变筛查状况不容乐观。文献显示，2010年我国女性子宫颈病变筛查率不足1/5，老年女性的筛查率更低，其中60～69岁者筛查率只占10.8%，而≥70岁者筛查率仅为5.8%。我国子宫颈癌患者发病年龄呈双峰状，主要集中在35～39岁和60～64岁两个年龄段，老年女性子宫颈癌发病符合第2个高峰。
2、老年女性终止子宫颈癌筛查的标准
推荐意见
老年女性属于HPV感染暴露人群，绝经后雌激素水平降低，机体免疫功能下降，HPV自然清除率降低，HR-HPV持续感染机会增加，应重视老年女性子宫颈病变筛查。初次规范筛查后，总筛查时间为10年，且既往无CGIN和CIN2+以上病史时，连续3次细胞学结果阴性或连续2次HR-HPV和细胞学双阴性，末次筛查时间在5年以内，可终止筛查。若既往筛查不规范，推荐继续筛查直至达到终止筛查标准（推荐级别：2A类）。
3、老年女性子宫颈病变的筛查流程
子宫颈癌筛查的基本原则主要分为3阶梯筛查：第1阶梯为HPV联合TCT筛查或单一HPV筛查；第2阶梯为阴道镜检查；第3阶梯为阴道镜指导下的组织病理检查。HPV和TCT检测技术及方法已广泛应用于子宫颈病变的筛查。在我国部分地区仅使用TCT进行筛查，而多数地区联合使用HPV和TCT检测进行筛查。
绝经后女性子宫颈萎缩且鳞柱交界区内移，TCT检查结果中意义未明的不典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）的检出率相应增加。因此，对于老年女性需要在综合判断的情况下，选择以HPV检测为基础进行分流或相应放宽阴道镜检查指征。文献报道，绝经后女性HR-HPV感染型别与子宫颈病变的严重程度差异无统计学意义，尤其是常规人群高感染率的HPV16和18型，在老年女性子宫颈高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）中的检出率并不高。有研究对HR-HPV分型检测、阴道镜下子宫颈组织病理检查结果进一步分层分析，结果发现TCT为ASC-US的绝经后女性，HR-HPV预测HSIL的敏感度为90.91%、特异度为78.35%、阴性预测值为99.6%，认为HR-HPV检测对TCT为ASC-US的绝经后妇女HSIL阴性预测价值较高。
老年女性子宫颈细胞学的特异度降低。文献报道，绝经后老年女性子宫颈细胞学低风险组占57.52％，其中TCT为ASC-US检出率达到37.17％，TCT为HSIL仅占8.85％，但细胞学和组织学均为HSIL的准确度为100％。有观点认为 ， 除了借助HR-HPV检测，还可在子宫颈细胞形态学检查的基础上进行p16和Ki-67免疫细胞化学检查，可最大限度将萎缩的子宫颈细胞（p16-，Ki-67+）与异常子宫颈细胞（p16+，Ki-67+）区分开来 。p16是一种抑癌基因，通过阻止细胞分裂从G1期进入S期，调控细胞周期；Ki-67是一种核抗原，反映细胞增殖活性。p16和Ki-67基因的过度表达（阳性）提示有高级别子宫颈病变或子宫颈癌发生可能。ATHENA研究应用p16/Ki-67双染色法和细胞学筛查分流所有HR-HPV阳性或非16/18型HPV以外的12种HR-HPV阳性的女性，并比较了检出CIN2/3级的效能， 结果发现p16/Ki-67双染色法的筛查敏感度均高于细胞学筛查，即可用作HR-HPV阳性患者有效的分流方法。 “PALMS”研究以5个欧洲国家18岁以上的27349例女性为研究对象，比较巴氏涂片法、p16/Ki-67双染色法及HPV检测对CIN2+级的检出效能，结果发现， p16/Ki-67双染色法具有很高的敏感度（86.7%，95%CI 81.1%～90.9%）和特异度（95.2%，95%CI 94.9%～95.4%），可作为ASC-US、子宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、HPV检测初筛后HR-HPV阳性但细胞学检查阴性患者的分流手段，p16/Ki-67双染色法有望取代细胞学检查，用作非16/18型以外的其他12种HR-HPV阳性女性的一线分流方法。
2012年，ASCP和ASCCP联合发布了一项下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变的命名标准化计划指南（the lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions，LAST），并于2019年再次进行更新，更新前后对p16的价值和地位没有改变，即 p16是唯一有足够临床研究数据可用于子宫颈癌前病变诊断的生物标志物。 LAST指南推荐了补充p16检测辅助形态学评估的4种情况：对CIN2/3级与诸如萎缩、不成熟鳞状上皮化生、修复性改变和锥切术后等其他病变进行鉴别诊断时；任何情况下病理学考虑为CIN2+诊断时；病理学医生诊断意见不一致时；细胞学检查判读结果和组织学检查结果不一致，即活组织检查诊断为≤CIN 1级，而细胞学检查结果为HSIL、高级别鳞状上皮内病变（ASC-H）、非典型腺细胞（AGUS）或ASC-US/HPV16、18型阳性时。
2015年发布的《Besthesda子宫颈细胞学报告系统》（Besthesda system for reporting cervical cytology）推荐，免疫细胞化学检查可辅助细胞学检查方法诊断子宫颈癌前病变，并指出 在HSIL检出方面，p16/Ki-67双染色法与细胞学检查特异度相当，而且敏感度更高。 在使用的报告模板方面，推荐在细胞学检查报告中加入免疫细胞化学检查结果，并附加标注临床意义。因此，临床医生应重视和熟悉判读异常子宫颈细胞学以及免疫细胞化学检查结果，以便指导进一步检查，减少漏诊率。
老年女性进行HPV和TCT筛查时，由于子宫颈鳞柱交界区内移，子宫颈暴露困难，不利于异常细胞的获取，子宫颈细胞学检查结果容易出现假阴性结果。因此， 对于老年女性患者要充分认识其特殊性，需要与子宫颈细胞学结果和HPV结果综合进行分析判断，并应用HPV检测进行分流。
推荐意见
结合病史和体征，推荐适当放宽转诊阴道镜检查的指征。老年女性子宫颈病变筛查时，为提高CIN 2+级筛查敏感度， 具有以下情况时推荐应用p16/Ki-67细胞双染色法分流：细胞学ASC-US、LSIL；非16/18型HR-HPV阳性但TCT阴性；不同病理医生之间的诊断意见不一致；细胞学检查判读结果异常高于组织学检查结果异常（推荐级别：2A类） 。
4、老年女性子宫颈病变筛查的管理
如果初次HR-HPV阴性，TCT为ASC-US，建议1年后复查；由于老年女性TCT筛查效力减低，本共识建议适当补充p16/Ki-67双染色法检测。若为阳性，推荐直接进行阴道镜检查及子宫颈活检；若TCT为阴性或p16/Ki-67双染色法检测为阴性，排除其他妇科疾病后，仍有阴道流血或妇科检查提示子宫颈异常者，需行阴道镜检查及子宫颈活检。
如果初次HR-HPV阳性（非HPV16/18阳性）而TCT无异常，建议1年复查（可适当缩短复查时间），也可补充进行p16/Ki-67双染色法检测，若阳性可直接进行阴道镜检查、子宫颈活检及ECC；如果HR-HPV持续阳性，建议阴道镜检查、子宫颈活检及ECC。
老年女性以HR-HPV为基础的子宫颈病变筛查及异常管理流程见图1；HR-HPV联合TCT为基础的子宫颈病变筛查及异常管理流程见图2。
推荐意见
老年女性HPV自然清除率低，要重视基于HR-HPV为主的筛查策略。常规筛查推荐HPV检测间隔为1年；若HR-HPV阳性者，筛查间隔时间可适度缩短并适当放宽转诊阴道镜检查及子宫颈活检（包括ECC）指征（推荐级别：2A类）。
推荐意见
阴道镜指导下子宫颈活组织检查是诊断老年女性子宫颈癌及癌前病变的重要手段。老年女性阴道镜检查及子宫颈活检难度增加，诊断准确率低，易漏诊，需重视子宫颈管内病变的评估。推荐老年女性阴道镜指导下子宫颈活检时行ECC检查，并注意观察阴道壁病变，必要时同时进行多点活检。子宫颈、阴道萎缩明显且无雌激素使用禁忌者，推荐阴道局部应用雌激素制剂预处理，以提高阴道镜指导下活检的准确率，降低漏诊率（推荐级别：2A类）。
参考文献：
中国老年医学学会妇科分会.老年女性子宫颈病变筛查及异常管理中国专家共识（2023年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(5)：531-536.