宫颈癌筛查的危险因素和其他流行病学考虑因素：美国预防服务工作组的叙述回顾
宫颈癌筛查是筛查计划成功的典范： 1975 年至 2008 年间，美国宫颈癌的年龄调整发病率和死亡率下降了 50% 以上。 尽管如此，美国数据表明， 超过 50% 的宫颈癌女性在诊断后 3 至 5 年内没有接受筛查。 此外，单一细胞学筛查试验的敏感性有限等因素促使人们探索宫颈癌筛查的新方法。
为了协助 美国预防服务工作组 (USPSTF) 更新其关于宫颈癌筛查的建议 ，我们进行了系统回顾，总结了 提高筛查测试性能的具体技术方法 。 这篇同时进行的叙述性评论使用 USPSTF 的评估背景问题的方法来探索和批评有关宫颈癌筛查的各种流行病学和背景数据。该审查旨在为有关宫颈癌筛查何时开始和结束的决定提供信息。一项比较各种终生宫颈癌筛查策略的伴随模型研究即将推出。
宫颈癌的发病机制
宫颈癌细胞学筛查如此成功的原因之一是 宫颈癌不会突然发生。 相反，它发生之前是 宫颈癌前病变，即宫颈上皮内瘤变(CIN) 。宫颈细胞学结果不能诊断 CIN 或癌症；诊断需要活检和组织学证实。用于报告 宫颈细胞学异常范围的术语源自 2001 年 Bethesda 系统。 宫颈上皮内瘤变按照严重程度逐渐增高进行分类：CIN1、CIN2 和 CIN3。较新的数据表明， CIN1 不能预测 CIN3 的任何有意义的风险。 此外， CIN1 和 CIN2 的诊断重复性较差。 CIN 进展为浸润性宫颈癌 (ICC) 的速度很慢，并且 CIN 消退的可能性很高： 高达 43% 的 CIN2 病变和 32% 的 CIN3 病变可能消退。一项针对新西兰 CIN3 女性的研究发现，病变未经治疗或治疗不充分的患者中有 31% 在 30 年内发展为 ICC，而接受充分治疗的患者中这一比例为 0.7% 。
宫颈癌的病因学
高危型人乳头瘤病毒 (HPV) 感染是几乎所有宫颈癌病例的必要原因，但不是充分原因。从 HPV 感染到宫颈癌的进展经历了一系列 4 个步骤：HPV 传播、急性 HPV 感染、持续性 HPV 感染导致癌前病变和 ICC 。超过 40 种 HPV 类型可以感染子宫颈，研究人员不断完善各种高危 HPV 类型的重要性。大约 70% 的宫颈癌病例是由人乳头瘤病毒 16 型和 18 型引起的。因此，人们开发出了在临床环境中检测 HPV 的检测方法。美国食品和药物管理局已批准多项 HPV 检测用于宫颈癌筛查或随访的特定用途，其他检测正在等待批准。
HPV 的感染、消退和持续存在
在临床环境中进行 HPV 检测的一个重要考虑因素是， 感染率在青少年和 20 岁出头的女性中最高，并随着年龄的增长而下降 。在一项针对 9657 名美国女性的研究中，高危 HPV 的患病率从 14 至 19 岁女性的 35% 下降到 50 至 65 岁女性的 6%（图 1）。尽管高危 HPV 的患病率在青少年中达到顶峰，但一项针对英国 49 655 名女性的研究表明， CIN3 或更严重的病例在 35 至 39 岁的女性中达到顶峰 ，而 CIN3 或更严重的病例在 20 岁以下的女性中达到顶峰25岁至29岁（图2）．65 至 69 岁女性中 CIN3 或更严重的发病率与 15 至 19 岁女性相似。20 岁以下女性中没有发现癌症流行病例。涂片正常的女性的高危 HPV 阳性率低于涂片异常的女性。在15至19岁的女性中，17%的涂片正常和74%的涂片异常检测出高危型HPV呈阳性；在50岁至54岁的女性中，这一比例分别约为2%和41%。
图 1. 2003-2005 年美国高危 HPV 的患病率和宫颈癌病例。
图 2. 高危 HPV 的患病率和 CIN3 或更严重的患病率。
在细胞学结果正常和异常的女性中，以及具有最有可能与 CIN3 或癌症（16 型和 18 型）相关的 HPV 亚型的女性中，HPV 感染很可能会消退。一项针对 1203 名年龄在 16 至 23 岁、无细胞学异常史的女性进行的为期 4 年的前瞻性研究发现， 约 93% 的 HPV 16 和 18 感染在 36 个月内已被清除 。在一项对 4504 名 18 岁或以上女性进行的前瞻性研究中，细胞学诊断为意义未明的非典型鳞状细胞或低度鳞状上皮内病变，入组时检测到的流行 HPV 感染中有 91% 在 24 个月内被清除 。 年轻女性的细胞学异常也可能消退。 对英国 1075 名年龄在 15 至 19 岁、细胞学正常且基线高危 HPV 检测呈阴性的女性进行了前瞻性随访，进行了系列涂片和 HPV 检测。在中位 29 个月的随访期间，26% 的女性 6 种高危 HPV 类型呈阳性。任何 HPV 类型的首次 HPV 阳性发作的中位持续时间为 13.7 个月，HPV 16 为 10.3 个月，HPV 18 为 7.8 个月。任何细胞学异常的累积 3 年风险为 28%（95% CI，25 % 至 32%）。首次细胞学异常发作的中位持续时间为 8.7 个月。在该队列中，28 名女性 (2.6%) 在平均 36 个月的随访期间出现了 CIN2 (1.3%) 或 CIN3 (1.3%)。
在老年女性中使用 HPV 检测的理由之一是 ，HPV 的患病率随着年龄的增长而降低， 但 HPV 持续存在的风险会增加 。因此， 30 岁或以上女性的 HPV 检测 可能会发现更多具有临床意义的持续感染。在 4504 名 18 岁或以上的女性中，细胞学诊断为意义未明的非典型鳞状细胞或低度鳞状上皮内病变，并前瞻性随访 24 个月，结果显示，50 岁女性中持续高危 HPV 感染的几率最高或以上，与 20 岁或以下的人相比（比值比，1.47 [CI，1.11 至 1.94]）(28)。持续感染的可能性随着感染持续时间的增加而增加，因此大约三分之二的持续感染 18 个月时仍存在于 24 个月时。
HPV 感染和宫颈癌的危险因素
HPV 的感染和持续存在不仅与年龄有关。 随着终生*伴侣性**数量的增加 ，感染 HPV 的风险显着增加。与其他 性传播媒介 （例如沙眼衣原体和单纯疱疹病毒）合并感染可能与 HPV 感染风险相关。合并 感染 HIV 可能会损害免疫系统控制 HPV 感染的能力。 宫颈癌的其他危险因素包括吸烟史、首次*交性**和首次怀孕年龄较小、产次较多以及长期使用口服避孕药 。之前接受过任何 CIN 或 CIN3 治疗的 女性未来患宫颈癌的风险会增加 2 至 3 倍，但死于宫颈癌的风险可能不会增加 。
CIN 和 ICC 的发生率
虽然 HPV 感染和细胞学异常在 20 岁以下的女性中很常见，但 ICC 却很少见。2000年至2008年间，美国20岁以下女性中宫颈癌的年龄调整发病率为每10万名女性0.05例（图3）。相比之下， 美国各年龄段男性的乳腺癌发病率是其两倍多：年龄调整后的年发病率为每 10 万名男性 1.2 例。 尽管 20 岁以下的女性和 65 岁以上的女性中 CIN3 或更严重的疾病的发病率可能相似，但年轻女性比老年女性很少发生癌症病例 （即 CIN3 病例较多且侵袭性疾病较少）。根据美国癌症统计数据，只有 0.2% 的宫颈癌病例发生在 20 岁以下的女性中， 而 19.5% 发生在 65 岁或以上的女性中（现在也有争议对于65岁以后老年妇女停止筛查就在于此）。
图 3. 2000-2008 年美国浸润性宫颈癌的年龄调整发病率和死亡人数。
在美国， 宫颈癌的发病率似乎在 40 多岁的女性中达到顶峰 （ 图 3 ）， 其中大约一半的癌症发病率发生在 35 至 55 岁的女性中，而 CIN3 在 40 多岁的女性中达到顶峰。 在一项对 150 052 名 15 岁或以上女性进行的队列研究中，CIN3 的发病率最高（每 1000 份常规涂片中有 6 例）发生在 25 至 29 岁的女性中，这一比率是 15 至 19 岁女性的 3 倍，而是 60 至 79 岁人群的 6 倍。研究显示， 30 岁以上女性筛查后，CIN2 和 CIN3 的检出率急剧下降，在 60 岁或以上女性的 5488 例常规涂片检查中仅发现 2 例高级别 CIN 。尽管 25 岁以下女性检测到 CIN3 的可能性较低，但涂片假阳性的风险高于 25 至 29 岁女性（15 至 24 岁女性涂片检测中出现假阳性的风险为 3.1% 至 3.5%）相比之下，25 至 29 岁女性中这一比例为 2.1%）。
国家筛查计划对宫颈癌发病率的影响
英国国家卫生服务中心对 4012 名 ICC 女性和 7889 名对照参与者进行的一项基于人群的病例对照研究发现，25 岁以下女性中的宫颈癌筛查与 30 岁之前诊断出的宫颈癌发病率降低无关。研究人员不能排除对 20 岁和 24 岁女性进行筛查可有效减少 25 至 27 岁女性 IB 期或更严重宫颈癌的可能性，因为该群体规模较小（65 名女性）且置信区间较宽（比值比，0.52 [CI，0.23 至 1.2]）。 直到 32 岁时，筛查才具有统计学上显着的保护作用，此时筛查与 35 至 39 岁之间诊断的 ICC 发病率降低 45%（比值比，0.55 [CI，0.44 至 0.69]）相关。
1969年，冰岛启动了一项国家计划，每隔2至3年对25至69岁的女性进行宫颈癌筛查。1987年以后，20岁以上的女性也被邀请每两年进行一次筛查。在对 20 至 24 岁女性进行宫颈癌筛查后的几年里， 20 至 34 岁女性的 ICC 率没有变化。35 至 39 岁女性的发病率显着下降，并已向早期疾病检测阶段转变。 相比之下，20至29岁女性中CIN2和CIN3的检出率增加，而30至34岁女性中CIN2的检出率增加，但CIN3的检出率下降。
关于开始筛查年龄的总结性考虑
2003年，USPSTF建议宫颈癌筛查从21岁开始。美国妇产科医师学会在 2009 年的更新中提出了相同的年龄建议， 理由是 20 岁以下女性的疾病发病率非常低，HPV 和 CIN 消退的可能性很高，以及与后续治疗相关的潜在不良反应。 确定细胞学异常的女性。我们的审查结果支持这一建议。 浸润性宫颈癌在 20 岁以下的女性中极为罕见。 21 岁之前的筛查因检出率较低而变得复杂；假阳性结果的发生率高于老年女性；短暂性 HPV 和宫颈退化异常的发生率相对较高，治疗可能会对未来的生殖产生长期损害。 宫颈癌筛查的目标是发现和治疗浸润前病变，CIN2 和 CIN3 的发病率直到女性 20 多岁时才开始达到峰值。 因此，何时对女性进行筛查的决定必须仔细权衡与诊断和治疗相关的众多潜在危害与任何潜在益处。
当需要评估异常巴氏涂片时，需要进行阴道镜活检。最近的数据表明，该手术产生不良影响的风险并非微不足道。 在 TOMBOLA（边缘和其他低度异常涂片的管理试验）中 ，监测组中报告疼痛的女性比例低于立即阴道镜检查组的女性比例（15.0% vs. 38.9%；P < 0.001）、出血（ 17.2% vs. 46.9%；P < 0.001），或出院（8.6% vs. 34.2%；P < 0.001）。
一旦确定了 CIN，美国目前的做法是治疗 CIN2 或更严重的病变。治疗 CIN 的潜在危害包括直接风险、短期风险和长期风险。 TOMBOLA 队列的一项观察性研究发现，接受环形电外科切除手术的女性中有 67% 报告疼痛，87% 报告出血，63% 报告出院 。对冷刀锥切术和环形电外科切除手术后产科结果的两项系统评价发现，冷刀锥切术与早产风险增加相关。在一项综述中，环形电外科切除手术与 37 周之前的出生风险增加 1.7 倍相关，但在另一项综述中，与 34 周之前的出生风险无关。
鉴于与治疗相关的潜在短期和长期风险以及年轻女性 HPV、CIN1 和 CIN2 消退的可能性很高，现有数据表明， 对 21 岁以下的女性进行筛查可能弊大于利。 对于 20 岁出头的女性来说，这种风险与收益的平衡是否相似尚不清楚。各国建议从 18 岁到 30 岁开始进行宫颈癌筛查。在英格兰和北爱尔兰，国家卫生服务宫颈筛查计划直到 25 岁才开始筛查；在苏格兰和威尔士，筛查从 20 岁开始。前面讨论的大型病例对照研究旨在确定英国是否应在 25 岁之前开始筛查。研究人员得出结论， 对 20 至 24 岁的女性进行筛查对 30 岁以下的 ICC 发生率影响很小或没有影响；然而，其对 30 岁以下女性晚期肿瘤的影响仍存在不确定性 。2009年6月，英国宫颈筛查咨询委员会审查了25岁开始筛查的做法，并一致同意不改变该政策。
美国是否应该采用较晚的年龄开始宫颈癌筛查尚不确定，因为它没有统一的全国医疗保健系统。我们没有发现与使用美国数据的分析类似的分析，也不知道其他国家的研究结果是否具有普遍性或是否能代表美国的健康结果。此外，冰岛的生态学研究表明，对 20 岁出头的女性进行筛查对人口水平有一些潜在的好处。最后，需要进一步的数据来澄清在美国，在 21 岁以上开始宫颈癌筛查是否会提供更好的风险收益权衡。
关于停止筛查年龄的总结性考虑
对于停止宫颈癌筛查的年龄尚无国家或国际共识。 在美国，建议年龄范围为 65 至 70 岁。在国际上，瑞典和芬兰的年龄范围分别为 59 至 60 岁，日本、澳大利亚和新西兰的年龄范围为 69 至 70 岁。
2003 年对 USPSTF12 项队列研究的回顾报告了以下结论：
重度宫颈病变和癌症的发病率和患病率随着年龄的增长而下降，一般来说， 65岁以上的人疾病负担最低。 在之前未接受筛查的女性中，与年龄相关的宫颈疾病减少情况相似。老年女性的侵袭性癌症的侵袭性没有差异。涂片阴性后重复筛查与高级别细胞学异常风险降低相关。
基于公平质量的证据， USPSTF 建议不要对 65 岁以上的女性进行常规宫颈癌筛查，如果她们近期已通过正常子宫颈抹片检查进行了足够的筛查，并且不存在宫颈癌的高风险。
减轻老年女性宫颈癌负担的最佳方法可能是 重点筛查那些宫颈癌风险较高或尚未得到充分筛查的人。 然而，只有对于从未接受过筛查的女性来说，定义适当的筛查史才是明确的。尽管现有证据并未明确表明什么是“充分”， 但通常将其解释为之前 3 次阴性筛查。 “充分”筛查史与未来疾病风险之间的关系可能因年龄而异。意大利最近的一项观察性研究发现，在 50 至 64 岁的女性中，经过 3 次阴性筛查后，CIN2 或更严重的累积风险比 25 至 49 岁的女性低近 8 倍 。另一项研究发现，在 30 至 44 岁女性和 45 至 54 岁女性中，连续 3 次阴性筛查结果经过 10 年随访后，宫颈癌的发病率是相同的 。根据美国疾病控制与预防中心的数据，过去 3 年接受过子宫颈抹片检查的美国 65 岁或以上女性的比例已从 2000 年的 64.5% 下降到 2008 年的 50% 。尽管过去十年接受宫颈癌筛查的老年女性比例较低，但美国 65 岁及以上女性的宫颈癌死亡率已从 2000 年的每 10 万名女性 7.6 例下降到每 100 名女性 6.2 例。 2007 年 000 名女性.
同样，最近对筛查间隔和年龄限制的审查确定， 对有足够筛查历史的 65 岁以上女性进行筛查效率低下 。 然而，每三年对未充分筛查的女性进行筛查可将死亡率降低 74% 。 效率低下的主要原因是需要更多的涂片检查，随着女性年龄的增长，检测到的 CIN 会减少，而且还有其他相互竞争的死亡原因。
种族、民族和教育程度是近期筛查的重要预测因素。 2008 年的数据显示，在 25 岁或以上、高中以下学历的女性中，只有约 65% 在过去 3 年内完成了巴氏检查，而接受过大学或更高程度教育的女性中，这一比例约为 85% 。 美国疾病控制与预防中心针对 18 岁或以上女性的数据显示，与其他种族或族裔群体的女性相比， 亚洲女性在过去 3 年内接受子宫颈抹片检查的可能性较低 。
宫颈癌的发病率和死亡率也因种族和民族而异。在非西班牙裔白人女性中，宫颈癌的发病率随着年龄的增长而增加，在 60 至 69 岁之间达到峰值，然后下降。相比之下，黑人女性的宫颈癌发病率并没有随着年龄的增长而下降，尽管该群体对推荐的宫颈筛查的依从率略高于平均水平 。2007 年， 黑人女性的宫颈癌死亡率几乎是白人女性的两倍 （每 10 万名女性分别有 4.3 例和 2.2 例）。与白人女性的发病率相比，西班牙裔女性的 ICC 发病率峰值较早，黑人女性的绝对发病率较高且持续时间较长（年龄>85 岁）。目前尚不清楚这些差异是否与相关宫颈癌危险因素患病率的变化、获得充分宫颈癌筛查或其他疾病相关因素有关。
关于停止对老年妇女进行筛查的建议的潜在担忧是，医疗保健提供者需要对宫颈癌的症状表现和患者接受停止筛查的态度更加警惕。 美国妇产科医师学会指出，如果停止筛查，应在随后的妇科检查中评估危险因素，以确定是否应重新开始筛查。一项针对美国成年人停止结肠癌、乳腺癌和前列腺癌筛查的调查发现，在最近面临筛查决定的参与者中，计划停止筛查的情况并不常见 。另一项针对 199 名 65 岁或以上女性对宫颈癌筛查信念的调查发现， 大多数女性认为终身宫颈癌筛查很重要。 在那些医生建议结束筛查的人中，87% 的人表示他们已经结束了筛查。
总之， 现有证据表明，宫颈癌筛查不应在 21 岁之前开始，因为宫颈癌在这个年龄组中很少见，而且治疗 HPV 感染和 CIN 的潜在危害也不容忽视。在美国，是否可以将筛查开始年龄提高到 25 岁等尚不清楚。对美国各年龄段 CIN 和宫颈癌结果相关筛查和治疗实践的研究可能有助于解答这个问题。最后，现有证据还表明，对于 65 岁或以上、没有 CIN 或宫颈癌病史且最近进行过阴性宫颈癌筛查的女性，可以考虑停止筛查。
参考文献：
[1] Vesco KK, Whitlock EP, Eder M, Burda BU, Senger CA and Lutz K. Risk factors and other epidemiologic considerations for cervical cancer screening: a narrative review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011; 155: 698-705.