【主要内容】

1、熟练掌握生物技术药物的定义和特点。

2、掌握蛋白质与多肽药物的新型注射给药系统。

3、熟悉蛋白质与多肽药物的非注射给药系统。

4、了解基因治疗的非病毒载体。

5、了解蛋白质与多肽药物给药系统的质量评价

1、生物技术药物的定义

生物技术药物（biotech drugs）是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用 DNA 重组技术和单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物，也称为生物技术药物，或者有时被称为生物制品（biologics or biologicals）。

2、生物技术药物的特点

1. 生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。
2. 这类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在， 很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径，这对于长期 给药的病人而言，是很不方便的；
3. 此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作

蛋白多肽药物的注射给药

【内容】

1、蛋白多肽药物的普通注射剂

1. 处方设计 在设计蛋白多肽药物的溶液型注射剂时，一般要考虑加入缓冲剂和稳定剂，有时还可加入防腐剂。
2. 多肽和蛋白质类药物的稳定化

①缓冲剂：pH 对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要的影响。一般而言，大多数蛋白多肽药物在pH4-10 的范围内是比较稳定的，在等电点对应的 pH 下是最稳定的，但溶解也最少。

②盐类： 无机盐类对蛋白质的稳定性和溶解度有比较复杂的影响。有些无机离子能够提高蛋白质高级结构的稳定性，但同时使蛋白质的溶解度下降（盐析），而另一些离子却相反，可降低蛋白质高级结构的稳 定性，同时使蛋白质的溶解度增加（盐溶）。另外一个要考虑的重要因素是盐的浓度，在低浓度下可能以盐 溶为主，而高浓度下则可能发生盐析。

③表面活性剂 含长链脂肪酸的表面活性剂或离子型的表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）均可引起蛋白质的解离或变性。但少量的非离子型的表面活性剂（主要是聚山梨酯类）具有防止蛋白质聚集的作用。

④糖和多元醇 糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳定性，这可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关。常用的糖类包括蔗糖、萄萄糖、海藻糖和麦芽糖；而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG 和肌醇等。

⑤大分子化合物 血清蛋白（HAS）可以稳定蛋白多肽药物，可用于人体。

⑥氨基酸 一些氨基酸可以增加蛋白质药物在给定 pH 下的溶解度，并可提高其稳定性，甘氨酸比较常用。

⑦其它 在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更常用）时，一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。常用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和 右旋糖酐等，但以甘露醇最为常用。糖类和多元醇等还具有冻干保护剂的作用。也可将一些稳定剂（如盐类 和氨基酸类）直接用作填充剂。

制备工艺及影响因素

蛋白多肽药物注射剂的制备工艺与一般注射剂基本相同，主要包括配液、过滤、灌封或灌装后冻干。要特别注意使蛋白质变性的各种影响因素，如温度、pH、盐类、振动或机械搅拌、超声波分散和表面吸附等。

1. 质量控制与稳定性评价

2015 年版中国药典规定，蛋白多肽类药物注射剂应进行装量、装量差异、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、无菌等检查。

2、蛋白多肽药物的缓释、控释型注射制剂

1. 蛋白多肽药物的微球注射制剂

蛋白多肽类药物一般剂量很小，但需要长期给药，将蛋白多肽类药物包封于微球载体中，通过皮下或肌 肉给药，使药物缓慢释放，改变其体内转运的过程，延长药物在体内的作用时间（可达 1～3 个月），大大减少给药次数，明显提高病人用药的顺应性。

1. 疫苗微球注射制剂

疫苗微球注射剂是蛋白质药物微球制剂的一个特列。传统的疫苗接种一般需要多次才能完成，而且相隔 时间很长，因此辍种率极高。科学家们希望研究出含疫苗的缓释微球注射剂，一次注射后可在体内长时间连 续释放（最多可达数月），以便在体内长时间地维持较高的抗体水平；或者一次注射不同微球的混合物，使 其在不同时间分别以脉冲模式释放，产生类似传统接种的效果。

1. 缓释、控释植入剂

可注射给药的植入剂（implant）是植入制剂近年的研究成果。其它用于注射的蛋白多肽药物的给药系统还有计算机控制的输注泵（如市售的胰岛素输注泵，价格极贵），以及脂质体、纳米粒、乳剂、微乳、大 分子共轭物等，多数正处在不同的研究阶段。

蛋白多肽药物的非注射给药

【内容】

1、蛋白多肽药物的黏膜制剂

蛋白多肽药物的黏膜给药途径包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等。 其中结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便；口服给药研究最早最多，也最具有挑战性；鼻腔和肺部给药已展显出较好的应用前景。

1. 鼻腔制剂

药物通过嗅上皮细胞从鼻腔进入脑脊液的通路已被发现一段时间，鼻腔给药途径特别是对那些口服无效、只能静脉注射的蛋白多肽类药物来说，是一种方便可靠的全身用药方法。一些蛋白多肽药物（如降钙素） 的鼻腔给药可作为注射给药的替换治疗。

1. 肺部制剂

肺部对那些在胃肠道难以吸收的药物（如大分子药物）来说可能是一个很好的给药途径。但是肺部给药 的最大问题在于将药物全部输送到吸收部位是相当困难的，很多药物可在上呼吸道沉积使吸收机会减少；同 时肺部也是一个比较脆弱的器官，长期给药的可行性还有待观察。

1. 口服制剂

相对于注射给药，口服是一种方便并且病人依从性比较高的给药方式，对于需要长期给药的病人尤其方 便。但是，由于药物本身的结构以及人体的吸收问题，蛋白多肽类药物口服生物利用度很低。提高口服生物 利用度是蛋白多肽类药物口服给药的关键。

2、蛋白多肽药物的经皮制剂

虽然在所有非侵入性给药方式中，皮肤是透过性最低的，但通过一些特殊的物理或化学的方法和手段， 仍能显著地增加蛋白多肽药物的经皮吸收。这些方法包括超声波导入技术、离子导入技术、电穿孔技术、固体药物的皮下注射和传递体输送等。

经典考题

1. 肌内注射给药时，药物释放从快到慢的正确排列顺序是B

A．O/W 乳剂>水溶液>水混悬液>W/O 乳剂

B．水溶液>水混悬液>O/W 乳剂>W/O 乳剂C．W/O 乳剂>O/W 乳剂>水溶液>水混悬液D．水溶液>O/W 乳剂>W/O 乳剂>水混悬液E．O/W 乳剂>水溶液>W/O 乳剂>水混悬液

2、对注射给药的蛋白质多肽类药物没有稳定作用的是B

A.缓冲剂

1. 矫味剂
2. 糖和多元醇类D.大分子化合物E.氨基酸

1. 不能作为多肽和蛋白质类药物稳定剂的是 D

A．血清蛋白

1. 糖
2. 甘露醇
3. 十二烷基硫酸钠