免疫治疗已经成为继手术、放疗、化疗之后的癌症治疗的第四大支柱。如果对于机体自身的免疫系统没有全面系统和较为深入的了解，很难理解免疫治疗的作用机制，应对毒副作用。此篇认真读下来都能读懂，是肿瘤科医师复习免疫学知识，了解人体免疫系统免疫机制的高效途径。由于篇幅很长，且只能利用零零碎碎的业余时间，单是翻译就用了长达一个月的时间，如果大家喜欢，请点赞，收藏，转发。
Methods Mol Biol . 2019;2024:1-24.
这个是原文，以下是对原文的翻译
摘要
从广义上讲，免疫系统是一种使活的有机体能够区分“自我”和“非我”的机制。免疫系统的例子出现在多细胞有机体中，就像海绵一样简单而古老。事实上，如果没有将外部生命排除在内部环境之外的能力，复杂的多细胞生命是不可能的。这篇介绍免疫系统的文章将探讨参与免疫反应的细胞类型和可溶性因子，以及它们在发育和维持过程中在体内的位置。此外，还将对感染的先天性和适应性免疫反应期间的免疫事件的描述进行讨论，以及对自身免疫、癌症免疫、疫苗和免疫疗法进行简要介绍。
1简介
早期免疫系统的发现在很大程度上是由如何防止疾病传播，怎样开发更好的疾病治疗方法这个愿望推动的（图1）。早在十八世纪，微生物学家就试图给健康人接种预防疾病的疫苗。事实上，在人们能够证明微生物导致疾病，免疫细胞能够杀死微生物之前，疫苗就已经被制造出来用于对抗疾病。
1890年Koch提出微生物为疾病病原体的假说，而在此之前的100多年，Edward Jenner就已经从牛痘病变的脓液中制备了一种粗疫苗，成功地为人们接种了天花疫苗。
图1. “免疫”一词源于拉丁语immunis，字面意思是免除下层阶级所要求的公共服务，或者叫劳役。虽然罗马帝国能够让少数被选中的人免税，但无法特别免除致命疾病对人群的危害。
（非原文：古罗马安东尼瘟疫（Antonine Plague）公元164-180年
法国画家尼古拉斯·普桑「阿什杜德的瘟疫」真实描述了公元2世纪中叶，古罗马安东尼大帝在朝时期爆发的「安东尼瘟疫」。在*压镇**叙利亚兵变后，罗马士兵回城，除了战利品，还带回来恐怖的天花和麻疹。罗马一天就有2000人病死，相当于被传染人数的1/4，罗马彻底沦为一座死城。瘟疫肆虐，尊贵的罗马帝王和他的继承人都未能幸免。 ）
微生物学家发现了细菌的致病性后，人们曾普遍认为是白细胞通过在宿主体内的运输帮助了病原体的传播。直到1882年，Eli Metchnikoff发现白细胞能够吞噬和破坏病原体。吞噬细胞（phagocyte）一词来自希腊语单词“噬菌体（phagein）”，吃，和“引用（cyte）”用来形容这种细胞活动。Metchnikoff所确认的这一重要的过程，是一个更大的被称为先天免疫的防御机制一部分。先天免疫innate immunity是免疫系统进化上较老的一部分，由屏障（皮肤）、小分子（补体）以及巨噬细胞和树突状细胞等细胞组成。之所以被称为先天性免疫系统，是因为它不需要经过环境预处理就可以提供病原体的防御。换句话说，当先天免疫系统遇到病原体时，它会立即做出反应，杀死或将其从宿主体内清除。
除了Metchnikoff发现的细胞免疫之外，还有其他研究人员在研究体液抵御疾病的能力。1890年，在Emil von Behring和Shibasaburō Kitasato确定一个动物在接受了另一个具有某种免疫能力的动物的无细胞成分的血液时会同时被赋予这种免疫能力后，他们发现了抗体。抗体，连同细胞因子和补体，是体液免疫humoral immunity的组成部分。有趣的是，抗体的发现引发了激烈的争论，科学家们对每种免疫在宿主整体免疫中的重要性产生了分歧。1903年，科学家AlmrothWright和Steward Douglas证明体液免疫反应有助于细胞免疫反应，表明细胞免疫反应和体液免疫反应都起着重要作用。他们观察到抗体和补体通过与细菌结合来增强细菌的吞噬作用，这一现象被称为调理作用。
与体液免疫不同的是，免疫系统的细胞部分通常被称为细胞介导免疫cell-mediated immunity。免疫系统对病原体产生特定细胞反应的能力被称为适应性免疫adaptive immunity。免疫系统是如何产生这种高度特异性的免疫受体的，直到二十世纪中叶，一直是免疫学界的一个谜。1965年，Dreyer和Bennet发表了一篇推测性论文，认为免疫基因的DNA重组可以产生免疫多样性。在接下来的十年里，许多研究人员的工作表明，淋巴细胞受体的V（D）J基因元件可以随机重组。通过这种重排，一个淋巴细胞库被创造出来，每个淋巴细胞都有一个独特的免疫受体基因。结果是大量高度多样化的淋巴细胞，每一个都能结合独特的病原体相关分子。淋巴细胞受体特异性的发现可以解释Emil von Behring和Shibasaburō Kitasato的早期研究发现，接种免疫动物的血清可以为受到相同病原体攻击的其他动物提供保护。血清中的抗体实际上是可溶性免疫受体，是B淋巴细胞克隆的产物。
虽然在现代医学的早期，免疫接种的实际应用可能已经超过了我们对免疫系统的理解，但我们现在已经洞悉了免疫背后的机制。这些知识已经转化为更好的工具来监测和管理免疫反应，并最终改善患者的预后。在这一章中，我们将进一步深入研究使我们的身体能够识别、应对和记忆挑战身体的病原体的机制。
2免疫系统的两个组成部分
2.1免疫器官
虽然免疫细胞能够遍及全身，但免疫系统仍然有一个专门的免疫器官网络（图2）。免疫器官内的免疫系统组织支持免疫反应的调节，从而能够迅速产生大量细胞，阻止感染扩散。免疫细胞和免疫分子从这些免疫库中被释放出来，渗透到全身几乎任何组织。
图2. 免疫系统依靠专门的器官产生免疫细胞，遍布全身，检测病原体，并启动免疫反应。许多免疫细胞来源于骨髓中的前体细胞。T细胞经历基因重组，在胸腺中形成T细胞受体（TCR）。受体成熟的T细胞和B细胞通过淋巴管迁移到淋巴结，等待激活信号。大的器官系统也有特殊的免疫部位，这些部位含有免疫细胞，比如循环系统的脾脏或肠道的派尔斑。
虽然血液中的所有细胞来源于骨髓中相同的前体造血干细胞，但它们的成熟和驻留位置并不相同。许多不同类型的先天免疫细胞通常来源于骨髓，并存在于血液和组织中（下面将进一步讨论）。对于获得性免疫系统的T细胞和B细胞，它们分别在被称为初级免疫器官primaryimmune organs的胸腺和骨髓中重组免疫受体。在这些初级部位成熟后，T细胞和B细胞将驻留在淋巴组织中，因此它们通常被称为淋巴细胞。这些淋巴细胞的居住地被称为次级免疫器官secondaryimmune organs，它们包括淋巴结、脾脏、派尔斑、阑尾、扁桃体、腺样体和其他粘膜相关淋巴组织（MALT）。
免疫细胞在全身的运输经血液循环和淋巴循环实现。淋巴液是一种透明的液体，来源于身体组织间液的蛋白质，聚集于分布于所有组织（中枢神经系统除外）的薄壁的毛细淋巴管中。与毛细血管不同，毛细淋巴管只允许淋巴液单向流入。毛细淋巴管则通向进入淋巴结的传入淋巴管。与血液循环系统不同，淋巴系统不是一个封闭的循环系统，所有的淋巴液都是在骨骼肌收缩的被动作用下进入毛细淋巴管，从毛细淋巴管到传入淋巴管，再到淋巴结，最后经输出淋巴管来到右侧颈静脉和锁骨下静脉交界处与血液混合，单向地流向心脏。利用血液和淋巴的运输，免疫细胞和病原体碎片可以进入淋巴器官产生免疫反应。
一些先天性免疫细胞的任务是定位全身的病原体，并通过各种方式杀死它们。而树突状细胞等另一些先天性免疫细胞则有更复杂的任务要完成。一旦树突状细胞吞噬了病原体，它就会经血液或淋巴液的运输迁移到淋巴组织。树突状细胞迁移到淋巴组织的目的是与淋巴细胞（T或B细胞）相遇，并启动适应性免疫反应，适应性免疫反应通常在几天内发生（图3）。因此，可以设想淋巴节是先天性免疫细胞和适应性免疫细胞之间的汇合点，在此启动适应性免疫反应的激活。
图3. 免疫细胞在等待和观察侵入全身的病原体。如图所示，皮肤内的树突状细胞（CD11c绿色）位于血管（CD31红色）和小静脉（DARC蓝色）附近。如果这些前哨树突状细胞检测到病原体，它们将捕获入侵者，并利用淋巴管网络（LYVE-1-white）移动到淋巴结，在那里可以激活免疫反应。
2.2免疫细胞
免疫系统的细胞分为两大类：即先天免疫细胞和适应性免疫细胞（图4）。先天性免疫细胞反应迅速，而适应性免疫细胞有一个延迟反应，可能需要几天才能完全激活，但可形成免疫记忆。
图4. 免疫系统的普通细胞免疫系统简介
快速反应的天然免疫细胞包括粒细胞（多形核细胞）、肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肥大细胞最为人所知的是它们在感染时迅速释放组胺和肝素颗粒的能力。这种快速反应在引发炎症和伤口愈合方面很重要，但也与过敏反应有关。粒细胞包括一组由三种细胞类型组成的细胞，它们由粒细胞的含量来区分：中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。这三种细胞的寿命都相对较短（约5天），但对寄生虫、细胞外细菌和肿瘤都能产生重要的早期反应。在感染过程中，粒细胞第一时间到达，引起急性伤口炎症和周围血管的扩张，从而使其他免疫细胞迅速涌入。中性粒细胞在免疫反应中的作用尤为重要，占人类循环白细胞总数的一半左右。中性粒细胞能够分泌炎症介质如细胞因子和可溶性抗菌肽，具有吞噬并破坏入侵微生物的强烈能力。除此之外，中性粒细胞坏死或者凋亡后会形成一种特殊的结构，称为中性粒细胞胞外杀菌网络NETs（neutrophilextracellular traps），它是中性粒细胞重要的杀菌利器，存在于脓液中，中性粒细胞虽然死亡，但是它却能通过这种方式继续杀灭细菌。NETs由核酸物质组成，包括DNA 和颗粒蛋白，主要由DNA组成，DNA 是NETs 的主体部分，构成一个骨架结构从而固定各种蛋白颗粒，提供一个物理屏障，通过这个屏障，病原体被捕获并阻止传播。
与中性粒细胞相似，巨噬细胞是一种善于吞噬的细胞，能够吞噬和破坏入侵的微生物。嗜中性粒细胞是血液中的常住细胞，寿命很短，与之不同，巨噬细胞在身体的所有组织中都有存在，而且寿命相对较长。巨噬细胞通过产生细胞因子和趋化因子来诱导炎症，这些细胞因子和趋化因子可以吸引和激活其他免疫细胞到达感染部位。
树突状细胞（DC）也能通过吞噬作用将入侵的微生物内化并摧毁；然而，它们更为人所知的是它们在激活适应性免疫系统细胞方面的重要作用。树突状细胞和巨噬细胞通常被称为抗原呈递细胞（APCs），因为它们具有高效的内吞病原体和在细胞表面呈递病原体肽的能力。抗原一词是指一种能引起特异性适应性免疫反应的分子，在这种情况下，抗原就是病原体的肽片段。
能够呈递抗原的细胞，可以分为专业或非专业的APCs。这两类细胞都在一种称为主要组织相容性复合体Ⅱ类（MHC-II）的受体上加工并呈现病原体肽。更具体地说，在微生物或其碎片被APCs内化后，蛋白酶将其降解产生肽片段。肽片段随后与MHC-II受体结合并穿过细胞膜表达于细胞表面。在淋巴部位，APCs将与淋巴细胞接触并激活淋巴细胞。这是通过MHC-II与T细胞受体（TCR）的结合来实现的；这种相互作用通常被称为“信号1”，但它本身并不足以激活幼稚的T细胞。诸如巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等专业的APC还表达细胞表面共刺激分子，如CD80、CD86和CD40，它们可以向幼稚的淋巴细胞提供“信号2”。重要的是，只有当淋巴细胞同时接收到信号1和2时才会被激活；否则它会进入一个被称为无能的停滞期。非专业的APCs，如成纤维细胞、胸腺上皮细胞或血管内皮细胞，在某些细胞因子存在下仅表达MHC-II，不表达共刺激分子。因此，它们不能激活幼稚的T细胞，但在重新激活记忆淋巴细胞时可以发挥作用。
T细胞通常分为两类，表达细胞表面CD4或CD8受体。CD4和CD8分别在淋巴细胞TCR和MHC与靶细胞之间的免疫突触形成中起重要作用。CD8 T细胞通常被称为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），因为一旦它们与靶细胞强烈结合，就会分泌细胞毒性颗粒和穿孔素进入免疫突触，穿透靶细胞并诱导凋亡。CD4 T细胞通常被称为辅助性T细胞，因为它们在促进细胞因子反应中发挥重要作用，从而驱动巨噬细胞和CD8 T细胞介导的细胞免疫或B细胞介导的体液免疫。当CD4 T细胞在IL-12和IFNγ存在下被激活时, 它们变成Th1表型并分泌干扰素-γ (IFNγ) 淋巴毒素α（LT-α) 进入诱导炎症的环境，支持巨噬细胞和CD8 T细胞的功能，以杀死病原体。然而，当CD4 T细胞在IL-4存在下被激活时，它们变成Th2表型，支持B细胞产生抗体的作用。
B细胞通过在血液和淋巴中循环来监测身体是否有感染的迹象。它们的抗原识别受体被称为B细胞受体（BCR），实际上是一种细胞结合抗体。一旦B细胞在靶抗原存在下被激活，它就变成浆细胞，并开始产生和分泌大量抗体，这些抗体可以与靶蛋白结合并中和它（图5）。根据B细胞的细胞表面标志物、解剖位置和免疫功能，B细胞也被分为两大类，即B1和B2淋巴细胞。B1细胞在胸膜腔和腹膜腔富集，是天然抗体，特别是IgM的主要产生者。B2细胞由边缘区B（MZ B）细胞和常规滤泡B（FO B）细胞两个亚群组成。MZ B细胞位于脾脏边缘区，参与先天性免疫反应。FOB存在于脾脏滤泡区，存在于淋巴结等其他淋巴器官。FO B细胞参与适应性免疫应答。
图5. 体细胞DNA重组产生淋巴细胞受体多样性
淋巴细胞主要参与适应性免疫反应，但存在另一种称为自然*伤杀**细胞（NK）的淋巴细胞参与先天性免疫反应。NK淋巴细胞通过分泌细胞毒性颗粒进入免疫突触，执行类似于CD8 T细胞的定向细胞溶解*伤杀**。它们的特殊受体（NKG2D、KIR等）通过识别细胞表面MHC的缺失来扫描邻近细胞以寻找感染的迹象。病原体逃避免疫系统的一个机制是阻止MHC肽分子的表达和转移到细胞表面。NK细胞能检测到这种隐蔽性，并杀死任何不表达一定量MHC分子的细胞。由于NK细胞不需要激活来杀死，靶细胞如肿瘤或病毒感染的细胞可以在3天内被杀死，而CD8 T细胞通常需要在感染5-7天后才能开始被激活。NK细胞被认为不表达基因重排的抗原受体。然而，最近的研究结果显示，一部分肝脏NK细胞可以介导适应性免疫反应。事实上，这种肝NK细胞群可以获得多种病毒和半抗原的高度特异性记忆和长寿命。揭示这些NK细胞对抗原具有特异性的分子机制是免疫学的一个热门话题，因为它们不经历V（D）J基因重排而产生B细胞和T细胞的抗原特异性。然而，已有研究表明，肝脏是抗原特异性记忆NK细胞的家园，这些细胞曾一度表达通常用于V（D）J基因重排的RAG酶，这与抗原特异性NK细胞应答的功能改善和寿命延长相关。探索这一新发现的适应性免疫，可以为开发新疫苗打开许多大门。
许多其他免疫细胞亚群在免疫应答中也起重要作用，其中包括调节性T细胞和抑制性巨噬细胞，它们在抑制过敏和自身免疫性疾病中发挥作用。还有一种独特的细胞亚群称为NK-T细胞，它具有属于NK细胞和T细胞的细胞表面受体，被认为参与抑制细胞介导的自身免疫反应。CD4 T细胞的Th-17亚群也引起了研究人员的兴趣，因为它产生的IL-17被认为是自身免疫的病原；然而，同样的细胞已被证明在肺部感染中起保护作用。虽然免疫细胞通常是根据其在免疫反应中最突出的作用来分类的，新的分泌小分子和受体的不断发现使分类过程复杂化，但也开辟了新的研究途径，以确定新的细胞和分子靶点，用于预防疾病。
2.3适应性免疫受体
2.3.1生成自适应免疫受体库
适应性免疫是免疫系统中最强大的要素之一，因为它选择最合适的免疫受体来针对感染的病原体。通过这个选择过程，适应性免疫系统还可以通过维持病原体特异性记忆细胞来“记忆”病原体。与体内其他细胞不同，T细胞和B细胞在发育过程中会在DNA水平发生变化。通过体细胞重组的机制，基因元件被切割和粘贴，导致随机重组。这创造了一个惊人的多样性的T和B细胞受体库。例如，B细胞可以潜在地产生针对多达1018个独特靶点的抗体，而T细胞可以产生约1013个不同的受体。虽然新的T细胞和B细胞在生物体的整个生命周期中都会产生，但一旦T细胞经历了体细胞DNA重组，它就会在其余生中维持这种受体。相比之下，活化的B细胞将通过体细胞超突变、基因转换和类转换经历进一步的遗传改变。这种基因变化进一步使已经能够结合靶点的特异性B细胞受体呈现多样化，通过连续几轮的突变和选择，抗体亲和力可以提高几倍。
2.4细胞因子
细胞因子包括多种用于细胞间通讯的信号肽、蛋白质和糖蛋白（表1）。由于现有细胞因子的新特性不断被发现，将细胞因子分类成整齐的组一直是一个挑战。在历史上，细胞因子或以其细胞起源被命名或以其作用于细胞的靶点而命名，例如，白细胞产生白细胞介素，肿瘤坏死因子（TNF）抑制肿瘤的发生。自从发现一些先前鉴定的白细胞介素也由其他类型的细胞产生以来，白细胞介素一词已经转而到定义一组更广泛的细胞因子，并且经常被用来标记新发现的细胞因子。细胞因子也根据其不同的功能进行分类，可分为以下几类。白细胞介素（Interleukins）是迄今为止最广泛的一类细胞因子，因为术语白细胞介素（Interleukins）来源于拉丁语“发生在白细胞之间”，这个定义可以解释几乎所有细胞因子的作用，也可能是新发现的细胞因子被赋予这个名称的原因。趋化因子很小（8-10 kDa），因其吸引其他细胞的能力而得名。淋巴因子包括由淋巴细胞产生的细胞因子，因此，一些细胞因子如IL-2、IL-6和IL-10可以同时作为淋巴因子和白细胞介素。干扰素（IFN）是细胞因子的一个子集，具有共同的抗肿瘤和病毒感染的能力。它们是糖蛋白，分为两类，Ⅰ型（IFNα和干扰素β）和II型（干扰素γ）。肿瘤坏死因子（TNF）家族的原始成员包括TNFα肿瘤坏死因子β，后者现在被称为淋巴毒素α（LTα）。肿瘤坏死因子家族成员（CD40L、FasL等）最初以其介导肿瘤细胞毒性的能力命名，现在根据序列和结构的相似性来鉴定，并介导从调节细胞分化到细胞存活的多种功能。表1总结了常见的细胞因子，它们的细胞来源，功能和分子量。
a除非另有说明，否则尺寸适用于未加工的前体蛋白。
b亚型
c糖基化
d活性，裂解蛋白
使用细胞因子来对抗癌症和自身免疫已经被大量研究，因为许多细胞因子的功能已经得以明确，并且可以相对容易地进行精准的合成。一些细胞因子，包括干扰素α, IL-2和GM-CSF，被证明通过支持先天性和适应性免疫反应来对抗癌症，已被批准用于癌症治疗。然而，由于肿瘤细胞因子的高毒性和在肿瘤中不能达到有效浓度，肿瘤细胞因子治疗的成功率通常是有限的。细胞因子目前正被研究用于癌症的联合治疗，包括与免疫检查点*制剂抑**、病毒治疗和单克隆抗癌抗体等的联合治疗。用于治疗自身免疫性疾病的细胞因子通常具有抗炎性质，包括干扰素β可以治疗多发性硬化，IL-10可以治疗银屑病和克罗恩病。细胞因子治疗的新方法包括利用抗体靶向性地将细胞因子递送到组织中或将细胞因子缓慢释放到脂质体中，以应对许多细胞因子的静脉给药相关毒性。
近年来，随着生物样品检测灵敏度和处理量的不断提高，血清和组织中细胞因子浓度的测定可作为某些疾病的诊断标准。临床研究人员发现，在心力衰竭和肝毒性等疾病状态下，存在独特的细胞因子谱。虽然细胞因子的存在不能像单一抗体那样指出特定的疾病，但细胞因子环境可以提供一个人健康状况的指纹，可以用来诊断疾病。
3炎症与先天性免疫反应
对人类来说，皮肤和粘膜是抵御病原体的第一道防线。当被感染或损伤破坏时，皮肤中的固有免疫机制几乎立即开始激活。
免疫系统作用最快的机制之一是补体反应。当血液中的非活性补体蛋白遇到病原体时，它们会通过直接相互作用或与病原体特异性抗体协同作用迅速与病原体结合。当与病原体结合后，一系列的蛋白水解将激活补体蛋白；这导致大的多聚体复合物的形成，进而破坏细菌胞膜，直接杀死入侵的病原体。
在由补体形成的无细胞机制的免疫反应之后，巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞将形成又一波免疫反应。这些先天免疫细胞能够感知和识别与损伤和/或感染相关的危险信号。此外，它们还会通过吞噬作用不断采集局部微环境样本。病原体相关分子模式（PAMPS），如脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白、单链RNA和非甲基化CpG等，与天然免疫细胞的细胞表面Toll样受体（TLRs）结合，导致细胞被激活。活化的天然免疫细胞将开始产生促炎细胞因子和干扰素，进一步放大炎症反应。炎性细胞因子也可能具有阻断病原体传播的作用；
例如，干扰素α和干扰素β可以使附近的细胞对病毒病原体的感染更有抵抗力。
除了结合PAMPs以识别和启动对病原体的反应外，最近还定义了一类新的免疫激活分子，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。这组免疫刺激物主要由细胞内分子组成，一旦释放到细胞外环境中，就可以激活固有免疫细胞并诱发炎症。DAMPs的免疫激活功能在癌症中可能特别重要，因为这些改变的细胞缺乏诱导免疫反应所必需的任何外来分子模式。癌细胞不受调控的生长所引起的细胞损伤可以促使天然免疫细胞（如NK细胞）的募集，而NK细胞可以靶向并消除癌症。
在许多情况下，感染病原体被上述先天免疫反应的迅速作用杀死。然而，在某些情况下，需要采取更多的行动。当一些固有免疫细胞参与病原体的直接攻击时，巨噬细胞和树突状细胞也会将病原体和/或病原体碎片运输到淋巴结中。T细胞和B细胞通过特殊的微血管，即高内皮微静脉（HEV），不断地从血液循环到淋巴结。HEV表达多种粘附分子，如选择素、整合素、免疫球蛋白超家族成员，以及一些介导与淋巴细胞相互作用的粘蛋白样分子，这些分子允许淋巴细胞迁移到淋巴结（图6）。淋巴组织中的抗原特异性淋巴细胞被APCs激活，这标志着一个缓慢但更有针对性的适应性免疫反应的开始。
图6. 免疫系统依赖于特殊的器官，如上面所示的淋巴结，在那里先天免疫细胞和适应性免疫细胞聚集在一起。巨噬细胞（CD169绿色）和树突状细胞吞噬病原体并将其消化成小块。树突状细胞在其细胞表面呈现病原体的小肽片段。T细胞（TCRβ—蓝色）依次被抗原呈递树突状细胞激活并开始增殖。此外，B细胞（CD19白色）可以被T细胞激活，并开始产生病原体特异性抗体。血管显示为红色.
4免疫激活和获得性免疫反应
与天然免疫细胞对病原体的广泛抵抗性不同，适应性免疫细胞是抗原特异性的，这意味着在人体内约10亿个T细胞和B细胞中，只有少数（约10-100个）对某个特定的病原体蛋白具有特异性。为了增加APC与其抗原特异性T细胞的相互作用的机会，T细胞将在淋巴器官中不断循环，最终与靶细胞相遇。
如前所述，APC利用降解途径将吞噬碎片分解成肽片段。这些肽与MHC分子结合，然后穿行到细胞表面，在那里它们可以遇到相邻T细胞的TCR。MHC受体有两种类型：MHCⅠ类和MHCⅡ类。通常，来自细胞内病原体（病毒和细菌）的蛋白质会与MHC-I结合，而那些来自细胞外环境（细菌和寄生虫）的蛋白质会与MHC-II结合。虽然所有有核细胞都表达MHCⅠ类，但只有少数细胞能够表达MHCⅡ类。在所有能够表达MHC分子的细胞中，DC被认为是最善于激活和诱导原始T细胞和B细胞增殖的细胞，因为它们拥有共刺激分子，并且通过淋巴组织更有效地迁移以遇到T细胞。
绝大多数TCR/MHC肽间的相互作用亲和力低，持续时间短，不会导致T细胞活化。然而，当T细胞遇到APC且其TCR对MHC肽复合物具有高亲和力时，粘附受体/配体相互作用（共受体）增强了细胞间的相互作用，并且细胞可保持较长时间的接触。值得注意的是，只有当APC从炎症细胞因子接收到足够的激活信号和/或通过刺激自身TLRs直接接收到激活信号时，APC才会表达这些共受体。除此之外，APC或其他炎性细胞释放的炎性细胞因子可对T细胞产生直接影响。因此，一个T细胞只有在其具有针对病原体肽的TCR以及来自与感染相关的炎症的细胞因子信号时才能被激活。
图7. 适应性免疫反应依赖于不同类型免疫细胞的连续激活。抗原呈递细胞（绿色）在遇到病原体时被激活。病原体衍生的肽与抗原呈递细胞上的MHC分子结合，并与T细胞上的T细胞受体结合。只有强烈的受体-配体相互作用才会引起T细胞的活化。
T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用点称为免疫突触。在T细胞活化后，许多生化信号复合物可引起T细胞的快速克隆增殖，T细胞分泌IL-2也支持其增殖。在这种快速扩张过程中，活化的T细胞经过分化成为“活跃”细胞，能够在7天内发挥直接的细胞溶解*伤杀**作用或快速产生细胞因子。
根据T细胞所属的亚型，不同的“活性”功能被执行。CD8 T细胞移动到外围，在那里他们扫描他们的同源配体，即MHC-I受体结合肽。MHC-I受体存在于所有有核细胞上，因此，几乎任何类型的细胞都要经历CD8 T细胞扫描。如果活化的CD8 T细胞与靶细胞紧密结合，就会释放出细胞溶解颗粒进入细胞突触，穿透靶细胞导致其死亡。这样就可以通过杀死被感染的细胞来清除细胞内的病原体。“辅助性”CD4 T细胞根据其所接受的活化类型，它们可能具有不同的作用。如果在IL-12和IFNγ存在下被激活, CD4 T细胞将通过激活CD8 T细胞帮助清除病原体。这种细胞特异性反应称为Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）反应，通常由病毒、细菌和原生动物引起的细胞内感染引起。当CD4 T细胞在IL-4存在下被激活时，它们引起B细胞介导的抗体反应的激活。这种类型的CD4 T细胞反应称为Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）反应（图8）。
图8. T细胞亚群具有不同的功能。活化的CD8 T细胞（左）进入外周器官，扫描所有细胞呈现的MHC-I-肽复合物。如果CD8细胞检测到它的目标抗原，那么它将与细胞形成一个牢固的结合，并传递一个死亡信号，杀死被感染的细胞。活化的Th2 CD4 T细胞（右）将与淋巴结中B细胞呈现的MHC II抗原复合物结合。如果CD4 T细胞检测到它的靶抗原，那么它将与B细胞强烈结合并向其传递激活信号。活化的B细胞将开始产生抗体。
淋巴结中的原始B细胞会在其细胞表面显示一种细胞结合抗体，称为BCR。通过向细胞外环境显示BCR，细胞不断地扫描，等待某种东西与受体结合。一旦BCR结合，受体/配体复合物就会被B细胞内化。在某些情况下，整个病原体与受体复合物一起内化。然后B细胞消化病原体的抗原，并将抗原肽呈现在MHC-II受体上。如果B细胞随后遇到具有同源TCR的活化CD4T细胞，它将与CD4T细胞形成突触。通过释放多种细胞因子（如IL-4），B细胞被激活。活化后，B细胞将经历大规模的扩张和分化，类似于T细胞活化。然而，与T细胞不同的是，B细胞会改变其特定受体的表达方式。B细胞不会在细胞表面显示BCR，而是释放其受体作为抗体。在这一点上，B细胞被称为浆细胞，它将产生大量的抗体，这些抗体将被释放到血液中，在那里它可以特异性地结合和灭活病原体
抗体。病原体表面的蛋白质、糖蛋白和多糖都是抗体的潜在靶点。抗体靶向的大分子的特定区域称为表位。从未遇到抗原的B细胞最初只以膜形式表达IgM和IgD同种型。一旦细胞通过与CD4 T细胞（如前所述）的相互作用而被激活，它将首先以五聚体形式释放IgM抗体到血清中。随着时间的推移，B细胞可能会经历额外的遗传变化，这一过程被称为类转换或同型转换。通过转换，VDJ重组产生的可变区与新的恒定区相匹配，改变抗体的功能。根据活化过程中B细胞所接受的特定细胞因子混合物，它可能产生IgG、IgA或IgE抗体类型（表2）。
table 2
与T细胞不同，活化的B细胞可以通过进一步的突变和选择，进一步提高其免疫受体的亲和力。那些带有增强受体的B细胞将能够更好地与目标病原体结合，更好地招募相关的T细胞，并最终接收更多的激活信号。因此，通过连续几轮的靶结合、激活和突变，亲和力显著提高的B细胞被筛选出来。
在淋巴细胞被激活，感染的病原体被中和后，大部分淋巴细胞将死亡，约5%的淋巴细胞将继续形成免疫记忆。这些记忆淋巴细胞居住在淋巴结区，可以在那里存活几十年。在再次感染相同或类似病原体的情况下，记忆细胞的反应要比原始淋巴细胞快得多，并且可以在2-3天内产生保护性反应，而不是在7天或更长时间内产生主要反应。
适应性免疫反应的细胞拥有能够与几乎无限数量的病原体分子结合的受体，但也可能导致自身免疫中出现的方向错误和有害的免疫反应。在某些情况下，T细胞可以被激活，对宿主细胞表达的抗原作出反应。自然，针对自身抗原的免疫反应是非常不可取的；因此，免疫系统已经发展出阻止这种情况发生的机制。这方面的一个例子是，当T细胞发育时，胸腺中会对作用于自身的T细胞进行负向选择。尽管有这种和其他的保护机制，免疫反应有时仍然会被误导。以风湿热为例，针对链球菌菌株产生的抗体可以与心脏中的抗原发生交叉反应，从而导致严重的心脏损伤。
5武装免疫系统对抗疾病
随着我们对免疫系统的了解不断加深，我们利用免疫系统产生更有效的癌症治疗和疫苗佐剂的能力也在不断增强。第一批疫苗由减毒或杀灭的病原体组成，这些病原体能够有效地刺激我们的免疫系统，以抵抗未来的感染，但它们本身造成全面感染的能力是受损的。亚单位疫苗由病原体的特定碳水化合物/蛋白质部分组成，随着该行业朝着更好的特性和更安全的疫苗方向发展，亚单位疫苗得到了更广泛的应用。然而，这些亚单位的免疫原性比其全细胞对应物低，需要添加佐剂以刺激免疫系统对疫苗抗原产生足够强的免疫反应。
铝盐（明矾）是最初的佐剂，在20世纪30年代早期首次在针对破伤风和白喉的疫苗。将其包含在疫苗制剂中可在体内诱导对疫苗抗原的更强烈的抗体反应。当时，人们对明矾的作用机制缺乏深入了解，但现在普遍认为明矾具有一定的免疫调节活性。最近，在模式识别受体与PAMP结合时发生的免疫激活的引导下，科学家设计了合成的PAMP类似物，如单磷酰脂质A（MPLA）和CpG，作为更有效的疫苗佐剂。佐剂（见表3）使新型疫苗的开发成为可能，这种疫苗可以预防新的病原体，并且对某些免疫系统较弱的患者群体更有效。
在过去的十年中，随着免疫肿瘤学的迅速发展，癌症治疗经历了一场快速的革命。现在被视为癌症治疗的第四个支柱（联合化疗、手术和放疗），免疫疗法通过重新激活机体自身抗癌免疫反应已促使多种类型癌症的生存率显著提高。癌症免疫疗法中应用最广泛的例子是所谓的检查点*制剂抑**，它的功能是阻断抑制信号，而抑制信号通常阻止T细胞攻击肿瘤。2010年，首个阻断CTLA4的检查点*制剂抑**抗体（ipilimumab）被批准用于治疗晚期黑色素瘤；当被证明存活率几乎可以增加一倍时，它被添加到标准治疗方案中。2014年，FDA批准了一种针对PD-1检查点受体的抗体，用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1和CTLA4治疗现已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方法，并正在成功地推广用于治疗其他难治癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
除了令人兴奋的检查点*制剂抑**的引入，一种尖端的基因改造细胞疗法现在已经治愈了数千名以前无法治疗的B细胞白血病患者。这些疗法被称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），其工作原理是分离患者的免疫细胞，并进行基因修饰，使其能够靶向并杀死癌细胞，然后将细胞重新回输回患者体内。CAR-T治疗的基础是创造一种新的受体，包括特异性靶向癌症的抗体（B细胞白血病为CD19）和T细胞受体的信号域CD3和CD28或4-1BB的组合。在CAR的抗体部分与其抗原结合后，会诱导出一个信号作用于T细胞的信号，激活T细胞增殖和T细胞释放细胞毒蛋白，从而杀死靶细胞。CAR-T疗法代表了过去十年许多基础研究的高潮，包括HIV和慢病毒研究、基因治疗、自体T细胞治疗和癌症免疫治疗，最初被认为不太可能奏效。而令癌症治疗界震惊的是，报告显示，在以前无法治疗的复发性和药物难治性B细胞白血病病例中，完全缓解率超过50%，随着临床医生对这些治疗方法越来越熟悉，治愈率也在提高。相比之下，CAR-T细胞疗法在治疗侵袭性实体瘤方面并不成功，但世界各地的研究人员正在利用CRISPR基因组编辑等其他先进技术，试图提高这些疗法的成功率。在未来，也有可能设计出CAR-T样细胞来治疗多种疾病，如自身免疫性疾病或退行性疾病。
6结论
尽管免疫学领域有大量的基础科学研究，但它仍然是一门与实际医学利益密切相关的科学。疫苗的开发被认为是免疫学最大的成功，拯救了数百万人的生命就是明证。然而，在估计的500种已知人类传染病中，我们积极接种疫苗的只有26种。虽然免疫学家在过去取得了巨大的成功，例如消灭了天花和几乎消灭了脊髓灰质炎，但许多更复杂的疾病仍然在挑战我们。为了与流感和抗药性结核病等快速演变的病原体竞争，我们需要最先进的技术来快速识别病原体和免疫反应中的分子变化。随着质谱等现代蛋白质组学技术的发展，在实验室和临床上快速鉴定免疫分子已成为可能。这项技术可以快速生成完整的蛋白质组结果，为科学家提供数据，以便更好地理解成功免疫应答背后的机制，从而将其转化为成功的疫苗。它还提供了一种方法，通过生成一个人健康状态的完整蛋白质组图片来改进临床诊断。我们越快完善我们的研究方法，揭示人类的保护性免疫机制，我们就越有可能为未来开发成功的治疗方法和疫苗。
Dr.Jules A. Hoffmann (top), Dr. Bruce A. Beutler (middle) and Dr. Ralph M. Steinman (bottom)，split the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2011.
对先天免疫系统和适应性免疫系统之间相互作用的研究带来了免疫学的重要发现。一个重要的例子是发现树突状细胞是T和B细胞活化的主要来源。随着对树突状细胞如何运作的更清楚的理解，可以设计新的治疗方法来靶向这些细胞，从而有可能刺激对以前难以治疗和预防的疾病的强大免疫反应，例如由病毒、细胞内细菌和癌症引起的疾病。
因Bruce A. Beutler医生和Jules A. Hoffmann医生发现了负责先天性细胞活化的toll样受体，Ralph M. Steinman医生发现了连接先天免疫和适应性免疫的细胞，树突状细胞，2011年的诺贝尔生理学或医学奖由他们共同获得。RalphM. Steinman博士毕生都在为树突状细胞在抗击结核病、艾滋病和癌症等慢性感染方面的应用开辟道路。当Hoffmann博士和Beutler博士发现细胞表面toll样受体负责结合病原体碎片并激活树突状细胞，驱动引导T细胞和B细胞活化的细胞因子产生时，制造出免疫调节设计疫苗就成为可能。新疫苗现在可以加入toll样受体配体作为佐剂（LPS或ssRNA），以可控的方式激活树突状细胞以刺激T或B细胞反应。
这些发现也导致了一种新的癌症治疗方法，称为树突状细胞免疫治疗。2007年3月，Ralph M. Steinman医生被诊断出患有胰腺癌时，他与世界各地的研究者合作，设计了一种以树突状细胞为基础的针对自己癌症的疗法。Ralph M. Steinman博士将自己的树突状细胞与细胞因子进行体外培养，并暴露于他的肿瘤提取物中。经细胞因子和来自自身肿瘤的抗原肽修饰的树突状细胞，则以定制疫苗的形式被送回来。
理想情况下，这将刺激形成一个强大的抗肿瘤T细胞反应。不幸的是，斯坦曼博士于2011年10月去世，就在宣布他获得诺贝尔奖的3天前。虽然不知道树突状细胞疗法是否延长了Ralph M. Steinman博士的寿命，但他对科学的贡献无疑推动了癌症免疫治疗领域的发展。2010年，第一种树突状细胞免疫疗法Sipuleucel-T被批准用于治疗前列腺癌。德克萨斯州达拉斯贝勒的拉尔夫·斯坦曼癌症疫苗中心将利用Ralph M. Steinman博士的贡献，继续对癌症疫苗进行新的研究。