临床表现

01 病史

当怀疑AIN存在时，采集病史时必须考虑到相关危险因素。包括：*行为性**和性取向、吸烟史、生殖器疣病史、实体器官移植史、自身免疫性疾病史、免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗病史等。对于HIV感染者，还需评估疾病严重程度如CD4计数。此外，还需关注是否合并HPV相关下生殖道病变。

02 症状及体征

AIN患者可无明显症状，或症状轻微。国内一项女性AIN研究显示，绝大部分（85.9%）患者因妇科检查或体检时发现肛门异常。对于可疑AIN的患者，需对肛周、肛管和会阴处进行全面检查。

AIN的筛查及诊断

需要进行肛门癌筛查的高危人群包括：①HIV感染者；②长期*交肛**史，如男男*行为性**者；③广泛下生殖道癌前病变；④器官移植者；⑤自身免疫性疾病者；⑥免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗者等。

对于AIN的筛查方法包括：肛门直肠指检、肛门细胞学、肛门HPV检查、HRA等。

01 DARE

DARE是肛门癌筛查的重要组成部分，常在肛门细胞学采集后和HRA之前进行。所有可疑AIN患者，均应行DARE，尤其是怀疑有浸润性癌者，DARE可与其他项目联合运用或独立使用，特别是无法进行肛门细胞学或HRA的地区。

02 肛门细胞学

肛门细胞学检查是取到整个肛管表面包括从直肠远端到肛缘的上皮细胞，包括肛门转化区（anal transformation zone,AnTZ）和肛管中角化、非角化部分，涵盖肛管表皮隐藏在皱褶和内陷中的细胞。肛门细胞学采集需要将拭子插入肛管约5-7cm，以圆圈方式转动拭子360度，采集过程通常需要10-20s。

03 肛门HPV检查

HPV感染是AIN最重要的危险因素，尤其是HPV16型和18型。其样本采集方法与上述肛门细胞学采集方法类似，检测方法与宫颈HPV检测一致。

04 HRA

HRA是一种专门检查肛管及肛门周围区域的内窥镜技术，通过使用高分辨率的双镜头阴道镜对镜下组织放大25-40倍，运用醋酸、碘液等试剂辅助检查，观察肛门黏膜和血管的细微变化，以早期发现AIN和ASCC。

·HRA检查指征：①肛门细胞学异常者（意义不明确的不典型鳞状细胞及以上者）；②肛门高危型HPV阳性（如HPV16、HPV1型）；③临床可疑肛门癌前病变者；④其他特殊原因，如当需要法医学证据时可作为客观记录，尤其是怀疑有儿童*虐性**待时。

·HRA检查方法：①患者体位：可采用任何位置，如左侧或右侧卧位、俯卧膀胱截石位，多数患者和检查者更愿意采用左侧卧位。②麻醉方式：根据患者情况，可不进行麻醉，敏感者可先进行局部麻醉。③检查设备：HRA需要比阴道镜更高的放大倍数，应至少放大25倍。一次性或非一次性肛门窥器均可使用。活检钳口≤3mm的小活检钳，其余器械与阴道镜检查相仿。④检查步骤：润滑肛门后将肛门窥器插入肛门，除去肛门镜填塞器，插入先前在3%-5%醋酸浸泡、包裹纱布的棉签。移去肛门窥器，留下原位包裹棉球或纱布的棉签。使醋酸浸透肛管的上皮1-2min。取出棉签或纱布，并重新插入肛门窥镜充填器；再次取出充填器以进行检查。肛周醋酸试验则可采用纱布块浸泡或大棉签涂敷，至少1min以上，角化上皮细胞需要更长时间吸收醋酸。可使用5%卢戈氏碘液，有助于鉴别高级别病变和低级别病变，但其可以掩盖预先用醋酸确定病变的边缘。在整个HRA检查过程中，检查者持续移动阴道镜保持定焦。HRA操作推荐时长为5-15min；患者感觉疼痛的比例应≤10%；有明显出血者应≤10%。

·HRA术语：①满意的HRA检查：肛门完全可见，包括从直肠末端边缘的肛门鳞柱交界（squamo-columnar junction,SCJ）起的整个肛管、AnTZ、肛管末端、肛门边缘、肛周区域。其中，SCJ指肛门鳞状上皮和直肠柱状上皮相邻的区域，AnTZ是可以观察到鳞状化生各个阶段的区域。②位置描述：可使用“八个象限法”描述；亦可使用“时钟法”描述，可按照结直肠手术惯例，肛门后侧为12点，但均需同时记录患者体位。同时，需根据病灶与SCJ、肛管中段、肛管远端、肛周之间的关系来记录其在肛管中的位置。③病灶术语描述：以充分或不充分（及其原因）、SCJ完全可见或部分可见或不可见进行总体评估。对于异常HRA表现，记录病变部位、病灶大小（占八个象限的数目、肛管的百分比）、病灶颜色、病灶具体描述。病灶具体描述包括颜色、轮廓、表面形态、边缘、血管形态、碘染色等。此外，还包括一些HRA独特的术语，如上皮蜂窝、纹状血管等。

·HRA引导下活检所有镜下有明显异常病变者，均应进行活检。对小病灶或均一性质的病灶，可进行单点活检；多发性或广泛性病变，建议多部位取材。

·对HRA操作人员的要求：以阴道镜医生群体为基础，有经验的高年资阴道镜医生（专科阴道镜操作经验>5年），经过专业的HRA培训（>1年），并获得资质。

·HRA的质控要求：整个SCJ、AnTZ、末端肛管和肛周区域均能完整观察者比例应>90%；不充分的活检率（包括由于深度不够，活检样本来源于结肠，或样本内无组织等原因，使得病理医生无法鉴别鳞状上皮内病变的级别）应<10%；细胞学结果为HSIL，但组织学未发现HSIL者，>90%者应在6个月内完成再次复查HRA。

05 AIN的鉴别诊断

肛周AIN需与硬化性苔藓、单纯性苔藓、扁平苔藓、褪色角化斑块、生殖器疣、皮赘、扁平湿疣（二期梅毒疹）、传染性软疣、寻常疣、鲍文样丘疹病等鉴别。肛管AIN常常需要在HRA镜下检查才能发现，需与肛门鳞状上皮化生、白斑、湿疣、生理性乳突、直肠息肉、直肠狭窄（先天性发育异常、治疗后改变）、糜烂、溃疡、肛门早期浸润癌等鉴别。

HRA镜下低级别和高级别AIN在未成熟的AnTZ内的表现，往往很难区分。醋酸白上皮的厚度、血管变化包括点状血管、镶嵌、特征性的纹状血管等均有助于发现AIN，卢戈氏碘液染色有助于确定病变的边界。质脆的隆起或溃疡性病变合并非典型血管改变，有助于提示肛门早期浸润癌，应在病变处进行较大或多点活检。

AIN的治疗及管理

治疗AIN的主要目标是减少症状，预防进展为肛门癌。目前国内外尚无统一的AIN治疗共识。由于AIN1和AIN2极少快速进展为AIN3或浸润癌，因此其治疗多推荐保守方案，如处理低级别宫颈和外阴病变的类似方法；但AIN3存在潜在的进展为浸润癌的较大风险，因此推荐积极处理AIN3。但对于HIV和MSM者，由于其更易进展且较易复发，处理原则有所不同。

01 治疗原则

HRA指导下活检病理结果为AIN1或AIN2者，推荐6个月后复查。复查项目可包含肛门细胞学、HPV检测、直肠指检、HRA等，以全面评估肛管及肛周病变情况。如持续性AIN者，可考虑消融性手术或药物治疗。

活检病理结果为AIN3者，应予多中心会诊复核病理，以确诊AIN3。对于HIV阴性或非男男*行为性**者，如果病灶局限且小于肛周皮肤/肛管的30%，推荐局部切除并标记范围；如果为多灶性且超过30%（周长），建议标记范围并切除最严重的区域；对于随访依从性好者，亦可考虑消融治疗；若可疑浸润性癌，应首选手术切除。对于男男*行为性**者，应行HIV检测；对于HIV阳性者，如果病灶局限且有症状者，推荐切除并随访6个月；如果为多灶性且超过30%者，考虑使用咪喹莫特，随访6个月。

02 治疗方法的选择

（1）观察随访：目前证据显示，在免疫力正常的男性和女性中，AIN进展为癌症的概率很低。且对AIN过度积极的手术治疗会导致高复发率。当活检证实为AIN1/2，为期6个月的随访观察是谨慎的。

（2）消融术：消融术之前必须进行HRA指导下活检，以排除浸润性癌的存在。可用于治疗AIN的消融方法有：CO2激*气光**化治疗、冷冻治疗、电灼法与红外凝固。①CO2激*气光**化治疗：这是一种有效的清除局限性病灶的方法。类似治疗外阴病变，治疗肛门病变时，建议最好在激光区域之间留下上皮桥，以便皮肤再生。复发常源于HPV的持续感染，由于肛周皮肤和附属物被AIN深度累及，部分病例消融术无法全部清除。治疗时，尽量保留皮下黏膜下层，避免可能造成瘢痕性挛缩或肛门狭窄的风险。在肛管部位的环形病变，应注意保留有足够数量的“上皮岛”；或可选择两阶段的分段治疗方法。避免直肠腺排泄管周围区域的组织破坏。②冷冻和电灼治疗：均可能有部分疗效，但这两种方法均可能存在较高的复发率，且冷冻疗法的穿透深度常难以控制。③红外凝固治疗：该方法自20世纪90年*开代**始使用，但该技术与疾病高持续率和显著术后疼痛相关，常需要多次治疗，尚需进一步研究以确定其在AIN消融治疗中的地位。

（3）药物治疗：由于潜在的严重不良反应，以及高复发风险。药物治疗通常仅可作为某些AIN的替代治疗方案。咪喹莫特有强大的抗肿瘤和抗病毒活性，通过大量的亚细胞通路促进炎症反应。但不适用于肛管内病变，且副作用明显，复发比例高。如有疣体，可试用0.5%足叶草毒素溶液或凝胶、15%茶多酚软膏等。目前尚未有批准用于肛内黏膜部位的局部用药，且目前各种局部药物(乳膏、软膏、溶液)很难由患者自行使用。

（4）光动力疗法：它是一种疼痛较为剧烈的、需要多次治疗的方法，是一种可选的AIN治疗方法，对光敏剂过敏者禁用。尚缺乏较大规模且长期随访的临床证据。其费用较为昂贵，部分限制了其应用。

（5）手术：管理模式：转诊肛肠外科，采用多学科综合管理模式，与外科联合管理。①局部手术切除：可用于累及小于30%的肛周或肛管的AIN3；缺损可以通过一期缝合或留待二期愈合；建议在术前标记手术范围，对于活检部位，需要书面或图像记录。对于大范围的AIN3也可行广泛局部切除，使残余病灶便于观察。手术方式可利用手术刀、精细的透热针、CO2激光切除等，或联合应用。②广泛手术切除：累及会阴及肛门的多灶性AIN需要行广泛性手术，包括确切的外阴会阴切除术联合皮肤移植和局部皮瓣，进行外阴重建，常常需要分阶段实施手术，同时可以保持功能并且尝试重建正常解剖。该术式创伤大，确切疗效尚缺少证据。但可以获得充分病灶组织进行病理学检查，以排除浸润癌。手术需要注意保留的皮肤以避免肛门狭窄，采用皮瓣是皮损重建的可选方案，但并非是必需的。

03 随访

AIN患者一生均有复发或恶变的风险，需要长期的严密随访，以预防浸润癌的发生。尤其是AIN2/3，推荐长期随访，因为其自然病程尚不明确。

对于低级别AIN，如果对治疗的反应好，无新发病变，初次治疗后6、12个月随访，之后1次/年定期随访。对于复发性患者，建议每3-6个月随访一次，至少随访12个月，之后1次/年定期随访。对于免疫缺陷或HIV阳性患者，由于复发风险和HPV相关癌症风险的增加，建议每3-6个月随访一次，建议终生随访。对于高级别病变（AIN2/3），在无复发状态下建议每6个月随访一次，持续至少5年。在免疫缺陷和HIV阳性患者中，建议每3-6个月随访一次(间隔期取决于个体症状)，建议终生随访。

AIN的预防

目前尚缺乏肛门上皮内病变的早期筛查方法和肛门HSIL的治疗策略，因此，HPV疫苗的一级预防显得更为重要。现有的二、四、九价HPV疫苗均可能预防AIN及肛门HPV感染。因此，推荐适龄女性、男性接种。目前，我国HPV疫苗适应证人群尚不包括男性，但国产和进口疫苗的男性临床实验已经开展。

由于AIN1和AIN2极少快速进展为AIN3或浸润癌，早期筛查也极为重要。现有的研究数据不足以支持对HIV阴性、正常*行为性**的人群进行常规肛门癌筛查，但对于高危人群中(如HIV感染者、男男*行为性**者)行肛门癌筛查是必要的。

专科定位及诊室设置推荐

专科定位及诊室设置：推荐HRA作在妇产科诊室开展，可放置于阴道镜诊室内，由有经验的阴道镜医生且经过HRA培训者承担HRA检查，并进行诊治，建议与宫颈癌防控一体化关联。

学科管理模式：专科定位隶属于妇科、宫颈疾病专科（阴道镜）、皮肤科、肛肠外科、消化科、病理科、性病科等，采用多学科综合管理模式，如：有HRA检查指证者，转诊阴道镜室；有手术指证者，转诊外科；有消融治疗指证者，转诊妇科或宫颈疾病中心。

临床转诊方向：妇科、皮肤科、肛肠外科、消化科、性病科医生等均可转诊，有HRA检查指证的患者均统一转诊至阴道镜医生处进行HRA。

目前，全球范围内AIN相关研究及临床实践开展时间总体尚短，大部分国家和地区的临床实践仍处于起步阶段。据统计，全球范围内的HRA操作医生不足50%。尤其在我国，由于经济条件和宣传力度的限制，有能力开展HRA检查的医疗机构和临床医生不多。临床中对于肛门AIN的诊断和治疗仍存在很多误区。本共识旨在规范我国AIN的诊治和综合管理，加强AIN的统一认知，从而降低肛门癌的发生。