2020年6月18日到6月20日由默克举办的怡可安肾科高峰论坛线上直播网络会议圆满结束，本次论坛会云集了肾病、内分泌和心血管领域的16位专家，分设4场就5个专题作出精彩报告，与众多业界专家学者分享领域热点，探索糖肾治疗模式，畅享饕餮学术盛宴。现撷取本次论坛的精彩内容，与广大医疗工作者共鉴共享。
为期4天的网络会议分别由程虹、李雪梅、林洪丽、陆晨、刘铭、师军华、杨静、张抒扬教授担任大会主席，由陈孟华、何庆、李全民、徐钢、杨向东、杨晓萍、姚丽、郑凝教授带来5大专题报告（按姓氏字母排序）。
专题一
黎明之光-SGLT2*制剂抑**卡格列净在糖尿病肾病管理中的探索与突破
姚丽、杨向东、杨晓萍教授分别关于本专题作出精彩演讲。
姚丽教授讲到，我国糖尿病肾病发病率呈上升趋势。随着eGFR下降和蛋白尿增加，T2DM患者的死亡风险显著升高，心血管死亡是糖尿病合并肾病患者的主要死因，且CKD显著增加糖尿病患者的低血糖风险，使得糖尿病合并CKD治疗药物的选择受限，迫切需要解决这一临床未满足需求。
历经20余年探索，2019年CREDENCE研究结果重磅发布，为糖尿病肾病管理带来了一线曙光。CREDENCE研究证实卡格列净显著降低终末期肾病，肌酐加倍或因肾脏/心血管死亡复合终点风险30%，带来肾脏硬终点获益，同时卡格列净还能降低白蛋白尿风险31%，延缓eGFR下降，显著降低终末期肾病风险32%（图1）。
图1 卡格列净肾脏硬终点获益
杨向东教授还提到卡格列净在糖尿病肾病领域的重要地位基于其超越降糖的独立机制，可通过多重机制保护肾脏，包括调节管球反馈、减少肾脏间质水肿、改善肾小管缺氧等。此外，其具有心血管保护等作用，CANVAS研究证实卡格列净心血管硬终点获益，显著降低MACE风险14%。而CREDENCE研究也再次印证卡格列净的心血管获益，显著降低3点MACE（心血管死亡、心梗、卒中）发生风险达20%，降低心衰住院发生风险达39%。并且卡格列净降糖的同时，不增加低血糖风险，其降低肾糖阈最低在4.4~5.0 mmol/L左右就不会继续排泄尿糖，无需担心低血糖的发生。
杨晓萍教授说到，基于循证证据的积累，国内外指南也与时俱进。2020ADA指南中，对于T2DM合并CKD患者，不需考虑基线HbA1c，优先推荐卡格列净等具有肾脏获益的SGLT2*制剂抑**（图2）。
图2 2020 ADA指南推荐意见
而且，2019中国糖尿病肾病指南也提出：证实卡格列净具有肾脏保护作用，推荐SGLT2*制剂抑**为优选用药（图3）。
图3 2019中国糖尿病肾病指南推荐意见
专题二
改善能量代谢，直击病理核心，卡格列净（怡可安®）强效降糖，改善代谢
何庆教授和李全民教授就此专题分别作了精彩报告。
李全民教授提到，中国人群是糖尿病肾病高发人群，探索糖尿病肾病的发生发展，通过既往研究成果指导糖尿病肾病诊疗具有重要意义。
何庆教授称，我国T2DM患者普遍存在能量代谢失衡，合并超重/肥胖、高血压、血脂紊乱等代谢障碍的比例较高。传统降糖药主要关注于降糖作用本身,对能量代谢影响不一，甚至加重代谢压力导致长期疗效不佳。与传统降糖药相比，SGLT2*制剂抑**通过肾脏排糖直接改善能量失衡。以卡格列净为例，其具有独特的减入促排机制：既可抑制肾脏SGLT2，强效排糖；又可部分抑制肠道SGLT1，抑制糖吸收（图4）。与其他SGLT2*制剂抑**相比，卡格列净对肾小管SGLT2的最大抑制率接近100%，24 h持续抑制，实现一天排糖100g，减轻能量负荷力度更大，能够直击体内能量过剩。研究结果显示，卡格列净可全面控制餐后和空腹血糖，显著改善血糖控制（图5）。
图4 卡格列净减入促排机制
图5 卡格列净全面控糖
卡格列净降糖的同时还可减重，单药治疗较安慰剂显著降低T2DM患者体重达2.9kg。除此之外，还可改善其他代谢指标，包括降低收缩压高达6.6mmHg、降低血尿酸水平约13%和减少蛋白尿发生风险高达31%。
综上所述，卡格列净减入促排，改善能量代谢失衡，通过降糖、减重、降压、降低血尿酸、减少蛋白尿，改善危险因素，带来心肾结局获益。2020ADA指南对于合并ASCVD或高危风险、HF、CKD、超重肥胖的患者，优先推荐卡格列净等SGLT2*制剂抑**。
临床答疑
关于上述专题，各位专家各抒己见，答疑解惑。
首先，杨向东教授答疑指出慢性肾脏病中肾小球滤过率不能回升，如果临床发现指标回升，可能是之前测得某一指标值，因为存在急性加重因素，指标值降低，使用药物后，指标又回升，只是因为加重因素消除了，恢复到之前状态，而不是真正肾小球滤过率回升。
关于eGFR＜45mL/min/1.73m²，是否可应用SGLT2*制剂抑**这一问题，刘铭教授回答到，处于指南、说明书临界值时，医生应结合实际，个体化治疗，若可能获益，可以考虑小剂量应用，多探索，综合考虑。
其次，何庆教授也称，对于糖肾患者，无需考虑糖化血红蛋水平，如果有肾脏疾病或CVD，可以应用SGLT2*制剂抑**，具体方法可以和患者多沟通。
刘铭教授还指出，现有证据倾向于支持SGLT2*制剂抑**卡格列净比较适合合并心衰患者，这为临床实践提供指导意见。
专题三
“早期干预，步步为营一卡格列净重建糖尿病肾病长期管理策略”
郑凝教授就此专题作了精彩报告，报告指出糖尿病肾病发病率逐年增高，且难以控制，给患者带来巨大危害，造成沉重卫生经济学负担，总体防治形势非常严峻，中国也不例外！所以，充分了解糖尿病肾病进程，探索糖尿病肾病管理新策略势在必行。
从糖尿病肾病的自然进程看，随着DKD进展，肾单位逐步走向“死亡”，蛋白尿及GFR是重要临床标志。微量白蛋白尿状态与早期肾功能衰退速度呈正相关。糖尿病肾病早期，单个肾单位高滤过呈现eGFR正常的“假象”，早在eGFR下降之前，有功能的肾单位可能已经丧失严重。只有早期干预有机会逆转肾功能，后期难以逆转（图6）。卡格列净通过管球反馈收缩入球小动脉而降低球内压,缓解糖尿病肾脏高滤过状态，持续降低蛋白尿，从而发挥肾脏保护作用，显著降低肾病早期的肾脏复合终点事件，从早期即可显著改善肾脏结局。
图6 早期干预糖尿病肾病
CANVAS研究亚组分析表明，卡格列净可为2型糖尿病患者带来肾脏获益，显著改善肾病早期患者的肾脏结局。CREDENCE研究作为20年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究（图7），推动了糖尿病肾病管理的变革。
图7 卡格列净肾脏获益小结
2020ADA指南推荐，无论是否合并CVD，只要是合并慢性肾脏病的T2DM患者，不需考虑基线HbA1c或个体化目标，均应考虑使用卡格列净等SGLT2*制剂抑**来延缓肾病进展。
随着DKD进展，防治更加困难，尽早干预非常重要，卡格列净建立“早期肾脏保护-深度肾脏管理-远期肾脏关爱”的糖肾管理新标准，“怡”早干预，“肾”爱无忧！
临床答疑
关于这场专题，各位专家解答了糖尿病肾病患者关于RAAS*制剂抑**和SGLT2*制剂抑**的选择问题，林洪丽教授指出两类药物机制互补，需结合患者具体情况，个体化选择用药方案。
郑凝教授指出，在临床中，关于SGLT2*制剂抑**应用，早期信号识别相对较难，既然是早期，若无禁忌，未出现明确肾损伤信号之前，就可考虑应用。
师军华教授对于该观点予以赞同。
专题四
CREDENCE研究解读
徐钢教授具体解读了CREDENCE研究内容，徐教授提到20余年，T2DM合并CKD所致的死亡人数增加了94%，2型糖尿病合并慢性肾病问题日益严重。糖尿病肾病现状不容乐观。
自2001年RENAAL和IDNT研究后，众多CKD新药研究以失败告终，2019WCN重磅发布：首个降糖药的肾脏结局研究CREDENCE研究证实卡格列净肾脏硬终点获益！至此，CREDENCE成为20年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究。该研究覆盖人群广，包含34个国家和地区、690个中心共纳入4401例T2DM伴CKD患者。采用随机、双盲、安慰剂对照设计，以肾脏硬终点为主要终点。研究除了证实卡格列净降糖、减重、降压的作用，还取得振奋人心的结果！
首先，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点的发生风险达30%，带来肾脏硬终点获益（图8）。
图8 卡格列净肾脏复合硬终点获益
卡格列净显著降低终末期肾病(ESKD)发生风险达32%，显著降低白蛋白尿(UACR)达31%，并且显著延缓eGFR的下降，带来肾脏获益。此外，CREDENCE研究再次印证卡格列净心血管获益，显示卡格列净显著降低3点MACE（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）发生风险达20%，降低心衰住院发生风险达39%。亚组分析，进一步证实其在CVD一级和二级预防人群中发挥肾脏和心血管保护作用（图9）。
图9 CVD一级/二级预防人群卡格列净心肾一致获益
安全性方面，卡格列净主要安全性结果与既往一致，卡格列净明显减少严重和非严重的肾脏相关不良事件，不增加骨折和截肢风险。
专题五
“肾”谋远略，实锤新证——CREDENCE研究新进展
陈孟华教授在该专题指出CREDENCE研究结果重磅发布，证实卡格列净肾脏硬终点获益。报告内容肯定了其超越降糖的肾脏硬终点获益和心血管获益，并强调eGFR各分层患者，无论降糖幅度、血糖是否控制良好，卡格列净均具有明显的肾脏硬终点获益，提示该获益独立于降糖作用。因此，CREDENCE研究二次分析：从基线肾功能看卡格列净的肾脏，心血管和安全性结局，按eGFR 30-<45 mL/min/1.73 m²、45-60 mL/min/1.73 m²、60-<90 mL/min/1.73 m²分层显示卡格列净的研究结果，再添实锤新证！
01 无论eGFR水平如何，卡格列净肾脏获益一致（图10）
图10 不同eGFR水平时卡格列净肾脏获益一致
02 卡格列净在eGFR较低的亚组中肾脏绝对获益更大（图11）
图11 eGFR较低组卡格列净肾脏绝对获益更大
使用卡格列净，不同eGFR水平，心血管死亡，心肌梗死或卒中，心血管死亡或心衰住院，心衰住院风险组间无统计学差异，表明心血管获益在不同eGFR水平保持一致，包括eGFR 30-45 mL/min/1.73m² 的患者。而且，卡格列净对不同eGFR患者心血管结局的绝对影响相似。对于不同eGFR水平的患者，卡格列净均不增加截肢、骨折风险。
综上所述，在 eGFR 30~<90 ml/min/1.73 m²、具有RAAS*制剂抑**治疗背景的T2DM合并大量蛋白尿患者中，卡格列净一致降低肾脏和心血管事件风险，且安全性良好。
临床答疑
这场专题报告结束后，各位专家还就线上同行的疑问作出解答。
首先，徐钢教授解答指出RAAS*制剂抑**和SGLT2*制剂抑**都有明确肾脏保护作用，虽然SGLT2*制剂抑**研究结果令人鼓舞，但在糖尿病肾病领域应用方案选择，还需个体化对待，不建议同时使用，建议分先后使用。
陈孟华教授也称，不建议起始就用这两类药物，而是根据情况先后选用，找出适合患者的方案，比如，如果糖尿病患者早期出现糖尿病肾病，血压尚可，无论eGFR分层、降糖幅度如何，若无其他禁忌症，考虑SGLT2*制剂抑**早期用药，可能延缓阻止疾病后期发展，这个观点也得到徐钢教授赞同。
结语
本次怡可安肾科高峰论坛会汇聚多位专家，与线上同行积极互动，就SGLT2*制剂抑**卡格列净在糖尿病肾病患者中应用的进展作了全面介绍，指导临床实际应用。强调SGLT2*制剂抑**卡格列净是近20年来首个取得突破性进展的肾脏获益药物，可谓拨云见日，给患者带来曙光。进一步考察作用机制发现，卡格列净直击病理核心，改善能量代谢，强效降糖，带来糖肾获益。尽早干预，受益匪浅。开启SGLT2*制剂抑**在糖尿病肾病管理中的新纪元！
