国际九个超声中心IOTA 研究：基于超声的简单卵巢癌诊断规则

基于超声的简单卵巢癌诊断规则

目的： 得出简单且临床有用的基于超声的规则来区分良性和恶性附件肿块。

方法： 在一项涉及九个中心的多中心研究中，连续的持续性附件肿瘤患者使用标准化检查技术和标准化术语和定义进行了经阴道灰阶和多普勒超声检查。收集了 42 个灰度超声变量和 6 个多普勒变量的信息，并将其输入到研究方案中。在开发简单的基于超声的规则来预测恶性肿瘤（M 规则）时，我们选择了对于恶性肿瘤具有最高阳性预测值（PPV）的超声变量或超声变量组合；在制定预测良性肿瘤的简单规则（B 规则）时，我们选择了与恶性肿瘤相关的 PPV 最低的超声变量或超声变量组合。我们选择了与我们的临床经验一致且适用于至少 30 个肿瘤的 10 条规则，然后对在 9 个中心中的 3 个检查的 507 个肿瘤进行前瞻性测试。

结果： 纳入 1066 名患者，1233 个附件肿瘤。其中良性肿瘤 903 例（73%），恶性肿瘤 330 例（27%）。167 名患者的肿瘤是双侧的。我们选择了 五个简单的规则来预测恶性肿瘤（M规则）： （1）不规则实体瘤；(2)腹水；(3) 至少四个乳头状结构；(4)不规则多房性实体瘤，最大直径至少100毫米；(5)彩色多普勒检查的色彩含量非常高。 我们选择了五个简单的规则来提示良性肿瘤（B 规则）： （1）单房囊肿；(2) 存在固体成分，其中最大固体成分的最大直径<7mm；(3)声影；(4)最大直径小于100毫米的光滑多房性肿瘤；(5) 多普勒检查未检测到血流。 这十条规则适用于 76% 的所有肿瘤， 其敏感性为 93%，特异性为 90%，阳性似然比 (LR+) 为 9.45，阴性似然比 (LR-) 为 0.08。 当前瞻性测试时，这些规则适用于 76% (386/507) 的肿瘤，其敏感性为 95% (106/112)，特异性为 91% (249/274)，LR+ 为 10.37，LR - 0.06。

结论： 使用简单的基于超声的规则可以将普通肿瘤群体中的大多数附件肿瘤正确分类为良性或恶性。对于无法使用简单规则进行分类的肿瘤，由专家检查员进行超声检查可能会有用。

介绍：

附件肿块的正确表征对于最佳患者管理非常重要。 被认为是良性的肿块可以通过期待疗法或微创手术进行治疗。恶性病理需要转诊给经过适当培训的妇科肿瘤科医生。附件肿块的形态特征可用于指示其良性或恶性的可能性。 如果存在具有光滑壁的单房囊肿， 则不太可能出现恶性肿瘤，但进入囊肿腔内的固体突出物的存在会增加恶性肿瘤的风险。形态学评分系统已经开发出来，该系统权衡各种结构特征的相对重要性， 例如是否存在乳头状突起或间隔 。 这些评分系统经过修改， 排除了与良性畸胎瘤相关的假阳性检测结果。 在研究中引用的超声变量及其相对重要性是任意定义的。 例如，对于囊肿壁的实性突出物何时充分突出到囊肿腔中以将其称为实性乳头状突出，尚未达成普遍共识。 因此，超声单位之间缺乏一致性，并且很难比较已发表报告的结果。彩色多普勒超声检查也已用于评估附件肿块恶性肿瘤的可能性。1989 年，人们描述了 低阻抗血流与恶性肿瘤之间的关联。后来，据报道，良性肿瘤和恶性肿瘤之间的多普勒参数存在显着重叠。 最近，有人建议使用颜色评分（一种评估任何给定肿瘤中血流量的半定量尝试）。 令人担忧的是，对于使用哪种方法来获取血流信息以及如何量化和描述附件肿瘤中的血流，目前尚未达成一致。国际卵巢肿瘤分析 (IOTA) 小组发表了一篇共识论文，定义了卵巢肿块的形态特征并提出了标准化检查技术，试图实现某种程度的一致性。 在 IOTA 研究中，以标准化方式检查了大量附件肿瘤，以建立一个数据库，可用于开发附件肿块术前分类的新方法。

当前研究的目的是开发临床上有用的简单超声规则，可用于将大多数附件肿块分类为良性或恶性。

患者和方法

我们使用了 IOTA 研究中收集的数据，该数据已在其他地方详细描述。简而言之，这是一项多中心研究，包括九个中心：马尔默（瑞典）、鲁汶（比利时）、伦敦（英国）、罗马、那不勒斯、蒙扎、米兰（意大利）和巴黎（法国）的两个中心。至少有一个持续性附件肿块的女性由经验丰富的超声检查员使用标准化检查技术和标准化术语和定义进行经阴道灰阶和彩色多普勒超声检查。所有病例均进行经阴道扫描。经腹部超声检查用于检查使用经阴道探头无法完全看到的大肿块。进行灰度和彩色多普勒成像以获得 42 个灰度超声变量和 6 个多普勒变量来表征每个附件肿块。这些变量之前已被说明、描述和定义。

该研究的最终结果指标是组织学诊断，如果是恶性肿瘤，则为手术分期。如果初次扫描后 6-12 周出现肿块，则进行手术。 如果出现有症状的肿块、疑似恶性肿瘤或应患者要求，则应提前进行手术。 所有切除的组织均在当地中心取样进行组织学检查。肿瘤根据国际妇产科联合会推荐的标准进行分类。记录恶性肿瘤的分化程度。鲁汶天主教大学的 Philippe Moerman 教授随机抽取约 10% 患者的病理样本进行同行评审。如果原始病理报告与外部评审员的报告不一致（恶性或良性），则患者被排除在研究之外。

使用 SAS 系统版本 9.1（SAS Institute Inc.，卡里，北卡罗来纳州，美国）进行统计分析。在统计分析中，交界性肿瘤被分类为恶性。采用Student's t 检验和Mann-Whitney U 检验检验良性和恶性肿瘤连续数据差异的统计学意义，采用卡方检验和Fisher精确检验检验良性和恶性肿瘤间连续数据差异的统计学意义。 使用最小P 值方法选择临界值来定义用于预测连续变量恶性肿瘤的参数。 还构建了接受者操作特征曲线，以检查使用最小P 值方法选择的截止值是否合理。值≥所选截止值的肿瘤被分类为恶性肿瘤，值<截止值的肿瘤被分类为良性，但搏动指数（PI）和阻力指数（RI）值≥截止值的肿瘤除外被分类为良性。测试了两个和三个超声变量的多种组合预测良性或恶性肿瘤的能力。例如，肿瘤类型与颜色评分和囊肿壁的规则性相结合。 在开发简单的基于超声的规则来预测恶性肿瘤（M 规则）时，我们选择了对于恶性肿瘤具有最高阳性预测值（PPV）的超声变量或超声变量组合；在制定预测良性肿瘤的简单规则（B 规则）时，我们选择了与恶性肿瘤相关的 PPV 最低的超声变量或超声变量组合。 在实践中，我们手动选择与我们的临床经验一致并且适用于大量肿瘤的规则。测试的特征并不适用于所有肿瘤，例如，B 规则“壁不规则的单眼囊肿测量≥ 100 mm”的 PPV 为 0%，但该规则仅适用于整个数据库中的两个肿块。基于如此少量肿瘤的规则是不可靠的。我们武断地决定只考虑适用于至少 30 种肿瘤的规则。我们研究了所有变量的诊断性能，即敏感性、特异性、阳性似然比（LR + ）和阴性似然比（LR−）。我们还确定了多种变量组合的诊断性能。 最终选出10条敏感性和特异性较高、适用于大量肿瘤的简单规则。 然后，在 IOTA 研究第一阶段结束后，使用上述 IOTA 研究方案，在 9 个中心中的 3 个中心对 507 个肿瘤进行了前瞻性测试，对这 10 个简单规则进行了测试。

结果

1999 年 6 月至 2002 年 6 月期间，我们招募了 1066 名患有 1233 个附件肿瘤的患者参加研究。167 名患者的肿瘤是双侧的。在十名（1%）患者中，发现一侧有恶性肿瘤，另一侧有良性肿瘤。903 个 (73%) 肿瘤为良性，330 个 (27%) 肿瘤为恶性。前瞻性试验组由2002年7月至2005年12月期间在鲁汶、马尔默和罗马收集的507个新肿瘤组成。这是正确的无论是用最 大乳头状突起高度 的截断值来区分具有 乳头状突起的良恶性肿瘤 （LR+2.21，LR−0.39），还是用它来区分整个肿瘤中的良恶性肿瘤。人口（LR + 5.22，LR− 0.73）。 腹水、实体瘤或彩色多普勒显示的高颜色含量会增加恶性肿瘤的风险（分别为 LR + 14.52、5.09 和 6.17），而单房囊肿、声影和未检测到肿瘤的存在血流量降低了风险（LR分别为0.04、0.12和0.16）。 道格拉斯袋中液体深度超过 15 毫米，最多会中度增加恶性肿瘤风险（在整个人群中进行测试时，LR + 5.60；仅在道格拉斯袋中有液体的女性中进行测试时，LR + 1.81），而缺乏≥ 2 mL的固体成分则略微降低了风险（当用于具有固体成分的肿瘤时，LR + 0.22；当用于整个肿瘤群体时，LR + 0.23）。

两个附加超声变量预测恶性或良性的最佳组合。 377 个单房囊肿中有 5 个是恶性的。 单房囊肿的壁不规则性、大小和血管化程度似乎都没有显着改变恶性肿瘤的风险。 所有 50 个壁不规则度 < 3 毫米的单房囊肿均为良性。5例恶性单房囊肿中的3例发现于超声检查者怀疑对侧附件部分实性肿块的患者，且单房囊肿和对侧复杂肿块均被证明为恶性（癌肉瘤，IIIc期；混合型）透明细胞和子宫内膜样腺癌，III 期；Krukenberg 肿瘤）。两名患者患有单侧单房囊肿，并被证明是恶性的：一名 26 岁患者的一个单纯性囊肿（140 × 115 × 105 mm），颜色评分为 2，血清 CA-125 水平为 13 U/mL， Ia 期交界性恶性浆液性乳头状囊腺瘤，一名 42 岁患者的一个单房囊肿 (55 × 38 × 35 mm)，颜色评分为 1，血清 CA-125 水平为 7 U/mL，为 Ia 期交界性恶性粘液性囊腺瘤（图1）。 光滑壁的多房性囊肿也很少是恶性的，特别是如果它们的体积< 100 mL (LR + 0.11)，壁光滑且血管化不良的单房性实性囊肿也是如此(LR + 0.18)。在多房性囊肿中，壁不规则性 < 3 毫米会略微增加恶性肿瘤的几率： 41 个 (22%) 壁不规则性 < 3 毫米的多房性囊肿（8 个包含至少 5 个小室，1 个包含 2 个小室）中的 9 个为恶性（3 个为边界性囊肿）。肿瘤和 6 个原发性浸润性肿瘤）与 13/172 (8%) 具有光滑内囊壁的多房性囊肿 ( P = 0.01)。对于所有其他类型的肿瘤，恶性肿瘤的风险很大。 纯粹的实体不规则肿瘤实际上总是恶性的，无论其大小如何，也无论它们的血管化程度如何。不规则单房实体瘤和不规则多房实体瘤的恶性肿瘤风险也很高，特别是当它们血管化良好或较大（≥100 mL）时。

我们最终选择的十个规则来表征卵巢肿块的良性或恶性，如表1所示。总之， 使用这些规则，1233 个肿瘤中的 937 个（76%）可以被分类为良性或恶性，敏感性为 93%（259/278），特异性为 90%（594/659），LR + 为 9.45， LR− 为 0.08。阳性和阴性预测值为80%（259/324）和97%（594/613）。 总共 296 种 (24%) 肿瘤无法使用简单规则进行分类。在这 296 个肿瘤中的 229 个（即占所有肿瘤的 19%）中，没有规则适用（186 个良性肿瘤、17 个交界性肿瘤、21 个原发性侵袭性肿瘤和 5 个转移性肿瘤），以及 67 个肿瘤（即占所有肿瘤的 5%）。 M规则和B规则均适用（58个良性肿瘤，1个交界性肿瘤，7个原发性侵袭性肿瘤和1个转移性肿瘤）。 良性肿瘤在无法分类的肿块中比在可分类的肿块中更常见（82% vs. 70%，即244/296 vs. 659/937）。前瞻性测试时，十个简单规则适用于 76% (386/507) 的肿瘤，其敏感性为 95% (106/112)，特异性为 91% (249/274)，LR + 为10.37，LR− 为 0.06。

表1鉴别良性或恶性肿瘤的十个简单规则

• 如果在没有 B 规则的情况下应用一个或多个 M 规则，则肿块被分类为恶性。如果在没有 M 规则的情况下应用一个或多个 B 规则，则肿块被分类为良性。如果 M 规则和 B 规则同时适用，则无法对质量进行分类。如果没有规则适用，则无法对质量进行分类。

讨论

这是迄今为止分析良性和恶性附件肿块超声特征的最大研究。附件肿块超声形态的主观印象可用于准确确定其性质。本研究中超声数据的单变量分析表明，几乎所有超声变量在良性和恶性病变之间均存在显着差异，但没有任何单一超声检查结果可以可靠地区分良性和恶性肿瘤。例如， 最大病变直径（超过该直径的肿块更可能是恶性的）的最佳阈值是 100 毫米。 然而，似然比表明，孤立地看，该测试实际上没有区分力（LR + 2.90，LR− 0.67）20。最大 乳头状突起高度预测恶性肿瘤的临界点是 10 毫米， 但这种超声特征同样不能很好地区分良性肿瘤和恶性肿瘤，无论是在总材料中（LR + 5.22，LR− 0.73）还是在具有以下特征的肿瘤中：乳头状投影（LR + 2.21，LR− 0.39）。

先前的研究已证明单房卵巢囊肿发生恶性肿瘤的风险较低。 这项研究的结果支持这样的观点，即与单房附件囊肿相关的恶性肿瘤风险非常低，但他们也表明，无论大小、囊壁规则性和血管化情况如何，这一点都是正确的。除单房囊肿外的任何形态学外观都与不同程度增加的恶性肿瘤风险相关。

经验丰富的超声检查人员在估计附件肿块的恶性肿瘤风险时会考虑人口统计、临床和超声信息，并且在评估肿块时会下意识地应用一组基于之前观察的规则。这项技能不容易转移给经验不足的超声检查员，可以在临床实践中轻松使用，以帮助经验不足的操作员。这项研究在临床实践中的一个显着限制是无法应用这些规则的肿瘤比例很高（几乎 25% 的肿瘤，无论是在开发组还是测试组），因为并非所有肿块都会表现出明确预测的特征良性或恶性。 这些规则对于子宫内膜瘤、皮样囊肿、单纯性囊肿和晚期侵袭性恶性肿瘤效果相当好，但对于输卵管积水、腹膜囊肿、脓肿、纤维瘤、罕见良性肿瘤、I期交界性肿瘤和I期原发性侵袭性恶性肿瘤效果较差。 这意味着这些规则在通常可以使用模式识别轻松分类的肿瘤中效果很好，但在使用模式识别往往更难以分类的肿瘤中效果较差，但输卵管积水相对容易使用模式识别进行分类除外，而这些规则对于输卵管积水来说效果不佳。对于无法应用简单规则的群众，经验不足的审查员可能会发现转介给专家操作员会有所帮助。

这些规则的诊断性能在前瞻性测试的肿瘤系列中与创建它们的系列中一样好。然而，它们是在参与 IOTA 第一阶段研究的中心进行测试的。它们在新中心使用时的表现以及无法使用简单规则分类的肿瘤比例（特别是由经验不足的超声检查员使用时）仍有待观察。

Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube