译者：贾瀛娴1 刘阳2
单位：1.浙江大学医学院附属妇产科医院
2.上海市第一妇婴保健院
摘要
研究目的：本研究的目的是比较高强度聚焦超声（HIFU）和腹腔镜切除术（LE）在子宫腺肌病合并不育症患者中的治疗效果。
材料与方法：回顾性分析2012年1月至2017年1月在中南大学湘雅三院接受HIFU（50例）或LE（43例）治疗的子宫腺肌病合并不孕症的患者93例。比较HIFU组和LE组的临床特征，包括：痛经程度（疼痛评分）、月经过多程度评分、生殖结局、妊娠分娩并发症，不良反应，手术并发症以及其他临床指标。
研究结果：在93例患者中50例接受HIFU治疗，43例接受LE治疗。HIFU和LE治疗均可显着缓解痛经和月经过多。HIFU组患者总住院时间短于LE组患者。HIFU组和LE组均未发生严重并发症。最重要的是，接受HIFU治疗的患者的妊娠率和自然受孕率明显高于接受LE手术的患者。值得注意的是，在HIFU治疗组中，弥漫性子宫腺肌病病变患者术后妊娠率明显低于局灶性子宫腺肌病患者。
结论：HIFU是一种安全有效的方法，可作为腺肌病患者的治疗选择。与LE相比，HIFU治疗具有更好的术后生殖结局。应鼓励HIFU治疗并在临床实践中实施。
前言
子宫腺肌病是一种常见的妇科病，发生于正常子宫内子宫内膜腺体和间质生长入子宫肌层。它在育龄妇女中相对常见，发病率为8％-27％。子宫腺肌病的症状包括：继发性痛经、月经量增多、经期延长、子宫增大。尽管子宫腺肌病与不育之间的关系尚不清楚，但近来临床证据表明，子宫腺肌病对生育能力有不利影响。子宫切除术和腹腔镜切除术（LE）等外科治疗以及包括口服避孕药和孕激素在内的激素治疗被广泛用于治疗子宫腺肌病。
高强度聚焦超声（HIFU）是一种新近引入的医学方法，被广泛用于治疗子宫腺肌病。它依靠高度聚焦的超声能量以无创、无血的方式精确破坏腺肌瘤病灶。HIFU治疗的患者已显示出子宫腺肌病症状的明显缓解，并且在治疗后恢复了较高的妊娠率。然而，HIFU的临床结局和安全性还未在子宫腺肌症合并不孕症患者中进行评估。
方法学
研究类型：回顾性研究
研究对象：纳入标准如下：（1）年龄在23-45岁之间，（2）根据Gunther和Walker提出的标准诊断子宫腺肌病，（3）明确的不孕症（未采用计生措施的情况下，规律*生活性**一年以上未孕），（4）基于超声检查，适合HIFU治疗的腺肌瘤病灶，（5）肝肾和心脏功能正常。排除标准如下：（1）腹部或盆腔手术史，（2）卵巢功能异常引起的不孕症，包括卵巢功能不全。
超声引导下高强度聚焦超声治疗
治疗前一天，给予患者清洗灌肠、留置导尿管。高强度聚焦超声消融术前，在宫腔镜指导下进行诊刮，排除子宫内膜病变。治疗中采用芬太尼和咪达唑仑镇静止痛，镇静程度维持在Ramsay评分3-4，并监测心率、呼吸率和血压。使用JC-200聚焦超声肿瘤治疗系统进行治疗。治疗设备距子宫内膜和浆膜的距离大于15mm。HIFU聚焦层之间的距离设置为5mm。使用的输出功率为400W。根据患者的反应和灰度变化调整治疗的部位和强度。根据灰度值终止治疗，然后术中进行对比增强超声检查。治疗后用冰冻生理盐水冲洗膀胱。术后鼓励患者进食大量流食，卧床休息2小时，观察24小时后出院。
腹腔镜手术治疗
在全身麻醉的情况下，病人取膀胱截石位，常规消毒铺单，建立气腹、穿刺。腹腔镜下子宫体注射催产素（20U），并用电凝钩在子宫肌层纵向切开，直至到达腺肌瘤。钝性分离腺肌瘤表面后，切除子宫腺肌瘤，并连续缝合。经生理盐水冲洗盆腔后，观察无活动性出血后，排气、关闭腹腔。
术后管理
HIFU或LE组患者均给予转经后第一天行3.75mg醋酸亮丙瑞林皮下注射，每28天注射一次，共4-6次。
随访
于治疗后的1、6和12个月随访，以监测不良反应和手术并发症。通过视觉模拟量表（0-10级，评分越高，表明疼痛越严重）评价术后痛经缓解程度。通过子宫肌瘤症状和生活质量调查表（UFS-QOL）—5点分类量表（1.未受影响；2.轻度增加；3.中度增加；4.重度增加；5.极重度增加）评估月经量减少程度。使用超声测量子宫大小并使用以下公式计算子宫体积：0.523×前后直径×横向直径×宫颈长度。为了监测HIFU或LE治疗患者的生殖结局，记录了治疗后妊娠女性的百分比、妊娠时间、分娩方式和妊娠期并发症。
统计分析
Mann-WhitneyU检验或Fisher精确检验比较HIFU组和LE组之间的临床参数。WilcoxonRankSum检验比较每组不同时间点之间的差异。单因素和多因素logistic回归分析和卡方比较HIFU和LE组患者的风险和影响因素。p值<0.05定义为差异具有统计学意义。
结果
患者特征
研究共纳入93位患者，其中50例接受HIFU，43例接受LE治疗。治疗前，HIFU组和LE组患者间年龄、体重指数、痛经程度和月经过多程度、血红蛋白水平、子宫体积和不孕时间无统计学差异（表1）。
HIFU治疗及不良反应
HIFU组所有患者均接受单次治疗。中位治疗时间为53分钟（IQR35–92.5）。平均超声功率的中位数为400W（IQR350-400），超声能量的中位数为131.6kJ（IQR72.1–240.5）。住院时间的中位数为5.0天（IQR4-6）。9例患者术后出现腹痛，口服消炎痛24h内消退。2例患者术后出现腰背痛,经静脉注射地塞米松10mg后3天内症状缓解。未观察到严重并发症，包括皮肤烧伤或神经损伤。
LE治疗和不良反应
LE组未出现肠道损伤等并发症，月经量中位数为50ml(IQR20-150)，住院时间的中位数为7天(IQR6-8)。
随访
在HIFU治疗的50例患者中，47例有不同程度的痛经。在接受LE治疗的43位患者中有21例痛经。随访数据显示，从术后1个月开始，HIFU和LE治疗组的痛经疼痛均明显减轻（表2）。此外，在3次随访中，接受HIFU治疗的患者的疼痛评分略低于接受LE的患者。但是，HIFU组和LE组之间未见统计学上的显著差异（表2）。
术前HIFU组33例、LE组6例月经量过多。治疗后，两组患者的经量增多程度均随时间显著降低（表3）。
生殖结局
HIFU治疗后26例患者成功妊娠，总妊娠率为52％（表4）。从手术到怀孕的平均时间为10个月（7-31个月）。在26例患者中，6例为经阴道分娩，12例剖宫产，3例流产，3例自然流产，2例人工流产（其中1例因心脏病终止妊娠，1例因放射线照射终止妊娠）（表4）。值得注意的是，2名具有自然流产史的患者在HIFU治疗后怀孕并成功分娩。LE组中有13例患者成功妊娠，总妊娠率为30.2％。其中，7例阴道分娩，5例剖宫产，1例自然流产（表4）。
妊娠和分娩期并发症
在HIFU组中，共5名患者（10％）发生妊娠并发症，2例胎盘植入（4％），其中2例产后出血（4％），1例（2％）胎膜早破导致34周分娩。在LE组*共中**3例患者出现妊娠并发症，其中2例胎儿窘迫（4.6％）和1例（2.3％）胎盘植入，这3例均进行剖宫产，未发生产后出血。
HIFU治疗后影响生殖结局因素的Logistic回归分析
研究发现患者的年龄、子宫体积、子宫位置、灰度变化、消融率和超声功率与生殖结局无显著相关。但是病灶位置和子宫腺肌病的类型（局部性vs.弥漫性）对生殖结局有显著影响。子宫后壁子宫腺肌病患者的术后生殖结局优于子宫前壁或子宫侧壁子宫腺肌病患者。此外，与局灶性腺肌病相比，弥漫性腺肌病患者的生殖结局改善较低（表6），局灶性子宫腺肌病患者的妊娠率显著高于弥漫性子宫腺肌病患者（表7）。
讨论
HIFU使用引导超声能量消融肿瘤组织而不损伤周围组织。因此，对于包括前列腺肿瘤和子宫肌瘤在内的实体肿瘤，被认为是一种安全和非侵入性的治疗方法。子宫腺肌症是一种妇科疾病，具有子宫内膜组织错位于子宫肌层的特征，症状包括：痛经和月经过多。此外，最近研究表明子宫腺肌病对妇女的生育能力有不利影响。在这项研究中，我们试图比较HIFU和LE干预对子宫腺肌病合并不孕症患者的疗效和妊娠结局。结果显示，患者的主要症状（包括痛经和月经过多）在HIFU治疗后缓解(表2和表3)。最重要的是，在HIFU接受LE治疗的患者的妊娠率明显高于接受LE治疗的患者(表4)。此外，与弥漫性子宫腺肌病相比，局灶性子宫腺肌病患者在HIFU治疗后有更好的临床结局(表6和表7)。总之，我们的研究表明HIFU是一种很有前途的治疗方法，用于治疗子宫腺肌病合并不孕症患者的生育要求。
子宫腺肌病已被认为与流产风险增加和自然受孕机会减少有关，是不孕症的主要因素之一。一项对171名妇女的研究表明，子宫腺肌病患者的流产率明显高于非子宫腺肌病妇女。纳入11项比较研究的meta-analysis发现，患子宫腺肌病的妇女植入率、临床妊娠率和活产率较低。机制研究揭示了子宫腺肌病可能对生殖结局产生不利影响的几种潜在机制。首先，Kido等人发现子宫腺肌症患者中子宫蠕动受到抑制，精子运输受阻，导致不孕。其次，子宫腺肌病患者腹腔液中IL-6、IL-8、TNF-α和活性氧分子水平较高。这些高水平的免疫炎症细胞因子可能导致卵巢功能障碍和精子质量受损，从而导致不孕。此外，患有子宫腺肌症患者的孕激素受体表达水平较低，而孕激素受体是子宫容受性所必需的。
药物治疗和切除手术是子宫腺肌病最常见的治疗方法。促性腺激素释放素激动剂，已被证明能提高子宫腺肌病患者的妊娠率，被广泛应用。然而，GnRH-a的高复发率和不良反应限制了它的适用性。经典的子宫腺肌病的手术治疗，包括腹腔镜子宫腺肌病病灶切除术，可能存在子宫破裂风险和术后恢复时间较长等缺点。尽管子宫切除术被认为是治疗子宫腺肌病最有效的方法，但是它并不适合有生育要求的患者。
HIFU作为一种非侵入性治疗已被证明可以改善子宫腺肌病患者的妊娠结局。然而，它对子宫腺肌症合并不孕症患者妊娠结局的影响尚不清楚。研究结果表明，HIFU是子宫腺肌病患者安全有效的治疗选择。此外，HIFU治疗与LE治疗相比，妊娠结局明显更好。通常，经典手术治疗有子宫破裂的高风险。在这项研究中，在接受HIFU治疗的患者未发现子宫破裂，也没有在分娩过程中发生子宫破裂(表5)。因此，HIFU将是子宫腺肌病患者可靠的治疗方式。
Lynn和Putnam在1942年首次报道了HIFU的使用。在他们的研究中，使用高频和短波长超声波精确地消融大脑的特定区域，并以非常低的非靶向性破坏。随后，HIFU被用于治疗子宫肌瘤患者。一项使用UFS-QOL问卷评估HIFU治疗子宫肌瘤患者临床结局，结果表明HIFU是一种节约成本和有效的子宫肌瘤的治疗方式。Zou等人指出，19.2%的患者(78/406)有子宫肌瘤，既往有异常妊娠史的患者在HIFU治疗后成功妊娠，这表明HIFU可能是不孕症的一种选择。最近，HIFU的应用已经扩展到治疗子宫腺肌病患者。Zhang等人发现HIFU能有效地减少局灶性或弥漫性子宫腺肌病患者痛经和月经过多的症状。Yang等人观察到，联合使用HIFU、GnRH-a和左炔诺孕酮宫内节育系统LNG-IUS(levonorgestrel-containing intrauterine system)，可以显著减少重度子宫腺肌病患者的痛经和月经过多。这种联合治疗3个月后，HIFU治疗的患者的平均子宫体积减少到正常大小。Ye等人报告说83.7%(170/203)子宫腺肌病患者在HIFU治疗后痛经完全缓解。在本研究发现，HIFU治疗可显著降低子宫腺肌症患者痛经、月经过多的严重程度评分。HIFU治疗对痛经和月经过多的缓解效果较LE稍好(表2和表3)。
由于HIFU可以在超声引导下精确切除子宫腺肌病变，并将对周围肌层的损伤降至最低，因此被认为是子宫腺肌病患者的一种保留生育能力的治疗方法。迄今为止，许多研究报道HIFU治疗不会损害妊娠结局，与妊娠率和活产率的增加有关。Zhou等人对68例有生育要求的子宫腺肌病患者进行了HIFU治疗。研究发现79.4%(54/68)的患者成功妊娠，活产率为38.9%(21/68)。在我们的研究中，HIFU治疗后有不孕症的子宫腺肌病患者中有52％（26/50）成功妊娠，活产率为36％(表4)。值得注意的是，2例既往有自然流产史的患者在接受HIFU治疗后也成功妊娠并顺利分娩。与接受LE治疗的患者相比，接受HIFU治疗的患者有更高的妊娠率和更短的术后至成功妊娠的时间(表4)。
有趣的是，单变量logistic回归模型分析表明，子宫腺肌病病变的位置和扩散程度影响HIFU治疗后的妊娠率。子宫后壁腺肌病患者(67.9%)的妊娠率高于前壁腺肌病患者(30.8%)和侧壁腺肌病患者(33.3%)。局灶性子宫腺肌病患者的妊娠率(70%)也高于弥漫性子宫腺肌病患者(40%)(表6)。多变量logistic回归模型分析也证实HIFU治疗后弥漫性子宫腺肌病患者的妊娠率较低(表7)。这一结果与先前的研究一致，该研究表明弥漫性病变需要更大的消融区，导致导致子宫内膜更严重的烧灼，减少宫腔体积。
总之，HIFU是一种安全有效的治疗方法，可以减轻子宫腺肌病的症状，包括痛经和月经过多。此外，对于子宫腺肌病合并不孕症患者而言，HIFU是一个比LE更好的选择，因为它可以获得更高的受孕率和活产率。在临床实践中应鼓励和实施HIFU的治疗。
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