编译：肿瘤资讯编辑部 来源：肿瘤资讯

在宫颈癌患者中，高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）的感染率接近100%；此外，hrHPV还与多种阴道和肛门区癌症及口咽部癌症相关。既往的研究显示诊断有宫颈上皮内瘤变3级（CIN 3级）的女性，其后续罹患肛门与生殖器区域及头颈部癌症的风险也增加，这可能与hrHPV的感染有关。近期发表在《临床肿瘤学杂志》的队列研究，通过纳入荷兰全国的人群数据，通过匹配相应的对照女性，分析在有CIN 3级病史的女性中，其后续罹患HPV相关的肛门与生殖器区域及口咽部癌症和癌前病变的风险。

背景

全球范围内，由高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）感染引发的肿瘤约占5.2%。hrHPV可以引发宫颈癌，宫颈上皮内瘤变（CIN），以及口咽和肛门生殖期区域如外阴，阴道和肛门等部位的癌和癌前病变。在宫颈癌患者中，hrHPV的感染率接近100%；阴道癌中，hrHPV的感染率为60%-70%；外阴癌为20-50%。肛门癌中，hrHPV的感染率为88%-95%，此外15%-65%的口咽癌与HPV有关。

既往的研究显示，诊断有CIN 3级的女性，罹患肛门与生殖器区域及头颈部癌症的风险增加，这可能与hrHPV的感染有关。然而，既往的研究均没有评估诊断有CIN3女性，罹患高级别癌前病变的风险。明确患者的这一风险是非常重要的，因为可以对CIN3女性预防性的接种HPV疫苗和／或加强筛查其他HPV相关癌症和癌前病变，从而预防和减缓HPV相关癌症和癌前病变的发生和发展。目前仅年轻女性可以通过接种HPV疫苗来实现HPV相关癌症和癌前病变的一级预防。老年和未接种女性，在未来几十年内，仍然面临着发生HPV-相关级别的风险。本研究的旨在既往组织学诊断为CIN3的女性中，评估HPV-相关癌症和癌前病变的风险。

方法

通过筛查组织病理学和细胞病理学全国登记处的数据库收集1990年1月1日至2010年12月31日的诊断为CIN3级的女性，作为研究组。同时纳入登记在数据库中诊断为良性真皮痣的，且在真皮痣诊断前后从未诊断有CIN3或宫颈癌的女性作为对照组。选择诊断为良性真皮痣的女性为对照组是因为其与HPV感染无关，且所有女性都有可能长痣。同时诊断有CIN3和真皮痣的女性纳入研究组。最后从547924例符合对照组要求的女性中，通过匹配年龄和诊断时间（范围为5年内）和居住地区人口密度等信息进行匹配，筛选出对照组。最后，收集了所有入组该研究的女性（包括研究组和对照组），在1990年1月1日至2015年3 月1日期间，外阴、阴道、会阴、肛门和口咽部的癌和高级别癌前病变的组织学结果。

结果

我们总共筛查了178036例女性，1990-2010年期间，共89018例女性组织学确诊为CIN3，并匹配了相同数量的未诊断为CIN3的女性对照组。在既往诊断有CIN3的女性中，诊断时中位年龄为35岁，对照组的中位年龄为36岁。两组女性中位随访14年后（范围，4-25年），既往诊断有CIN3的累积随访时间为1261804人年。截至最后随访日期，C研究组共诊断有299例HPV-相关的癌症和634例HPV-相关的癌前病变。对照组累积随访1262998人年，共诊断有48例HPV-相关的癌症和50例HPV-相关的癌前病变。

既往诊断有CIN3的女性，在肛门，外阴，阴道和口咽部出现HPV-相关癌症和癌前病变的风险显著增高（见图1）。

图1. 对比既往诊断有CIN3和没有CIN3女性，估计的HPV相关癌症和癌前病变的发生率比

相比于对照组，CIN3组出现肛门癌和肛门上皮内瘤变3级（AIN3）的发生率比（IRR）分别为3.85 (95% CI, 2.32-6.37) 和6.68 (95% CI, 3.64 -12.25)。外阴癌和外阴上皮内瘤变3级（VIN3）的IRR分别为4.97 (95%CI, 3.26- 7.57) 和13.66 (95% CI, 9.69 - 19.25)。因为对照组女性阴道癌和阴道上皮内瘤变3级（VAIN3）的发生率较低，因此研究组中阴道癌和VAIN3的IRR值最高，分别为86.08(95% CI, 11.99 - 618.08) 和25.65 (95% CI,10.50 - 62.69)。口咽癌的IRR为5.51 (95% CI, 1.22-24.84)。任意HPV相关的癌症的IRR为6.24 (95%CI, 4.60-8.46), HPV相关的癌前病变的IRR为12.75 (95% CI, 9.56-17.00)，HPV相关的癌症或癌前病变的IRR为9.68 (95% CI, 7.77-12.05)。排除纳入分析后第1年的发病情况，估计的IRR值并没有显著改变。

通过调整年龄，以第一次诊断的间隔时间为分层因素，CIN3组女性与对照组相比，短期和长期的HPV-相关癌症和癌前病变的IRR值都显著增高。即使距离CIN3诊断30年后，发病风险仍然显著增高。随时间延长增加的累积发病率如图2所示。

图2. Kaplan-Meier曲线估计诊断有CIN3的女性和诊断有良性真皮痣女性的HPV相关癌症和癌前病变的累积发生率

当汇总分析所有的HPV相关癌症或癌前病变，IRR随时间延迟有下降，但长期随访仍可观察到增高的风险，见图3.

图3. 比较有CIN3女性和无CIN3女性随时间变化的HPV相关癌症和癌前病变的发生率比

结论

本研究通过分析基于人群的数据库，结果显示，诊断有CIN3的女性，其罹患肛门和生殖器区域和口咽部癌症和癌前病变的风险增高，且长期存在。因此，非常有必要通过加强筛查或预防性注射疫苗等有效措施，降低这一高危人群的患病风险。

讨论和点评

这一基于人群的队列研究，纳入了17.8万多女性，通过对比既往诊断有CIN3的女性和无CIN3的女性，发现CIN3组有显著增高的肛门和生殖器区域和口咽部癌症和癌前病变的风险。这一风险增高在CIN3诊断超过20年后仍然存在。这一研究结果与既往报道的研究结果一致，在诊断有CIN的女性中，罹患HPV相关的癌症风险比显著增高（外阴癌为2.2-4.4；阴道癌为6.7-18.5； 肛门癌为1.8-5.9； 口咽部肿瘤为1.2）。既往的研究均没有评估HPV相关的高级别癌前病变的风险。癌前病变的及时治疗可以预防癌症的发生。本研究显示，发生高级别癌前病变的IRR也有显著增高，这就提示，通过早期筛查和治疗癌前病变，可以预防这部分患者的癌症发生。

参考文献

Long-Lasting Increased Risk of HumanPapillomavirus–Related Carcinomas andPremalignancies After Cervical Intraepithelial NeoplasiaGrade 3: A Population-Based Cohort Study. Published at jco.org on May 25, 2017.