影响高级别鳞状上皮内病变细胞学组织学确诊的因素
目的： 检查因细胞学检查不那么严重而最初转入试验的年轻女性的随访中发生的高级鳞状上皮内病变 (HSIL) 细胞学的组织学确认的预测因素。
方法： 我们使用由临床中心病理学家读取的参与 ASCUS-LSIL 分类研究 (ALTS) 的女性的 HSIL 细胞学数据 (N=411)。主要结果是病理质量控制组在 2 年 ALTS 期间诊断出组织学宫颈上皮内瘤变 (CIN) 3 级和早期癌症（n=195；191 例 CIN 3 级和四种癌症）。
结果： HSIL 细胞学检查后 2 年 CIN 3 级或更严重的绝对风险为 47.4%（95% 置信区间 42.5-52.4%）。对于人乳头瘤病毒 (HPV)-16 阴性、阴道镜印象低于低级别且临床上所说的 HSIL 细胞学检查的女性，2 年 CIN 3 级或更严重的绝对风险最低 (14.3%)该中心也没有被病理质量控制组称为 HSIL 或模棱两可的 HSIL 细胞学。对于 HPV16 阳性、阴道镜印象为低度或更严重、其 HSIL 细胞学也被病理学称为 HSIL 或模棱两可的 HSIL 细胞学的女性，2 年 CIN 3 或更严重的绝对风险最高 (82.4%)质量控制组。
结论： 当存在宫颈癌前病变的其他危险因素（例如 HPV16）时，具有 HSIL 细胞学检查的年轻女性更有可能获得癌前病变的组织学确诊。
介绍
细胞学解读为高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)，而模棱两可的 HSIL 解读为非典型鳞状细胞“不能排除高级别”(ASC-H) 更可能反映组织学高级别癌前病变（宫颈上皮内瘤变 2 级或 3 级） [CIN2，CIN3]）比细胞学解读为意义未明的非典型鳞状细胞（ASC-US）或低度鳞状上皮内病变（LSIL）。 在大多数研究中，约 15% 转诊进行 ASC-US 细胞学评估的女性发现 CIN2/3，约 20% 转诊进行 LSIL，约 70% 转诊进行 HSIL。然而，ASCUS 和 LSIL 细胞学检查后诊断出的 CIN2/3 总数大于 HSIL 细胞学检查后检测到的 CIN2/3 总数，因为这两种较温和的细胞学解释占多数。
由于患有 HSIL 细胞学的女性患 CIN2/3 的风险较高，以前的指南通常建议在阴道镜活检未发现癌前病变时进行切除手术（“未经证实的”HSIL）。然而，2006 年美国阴道镜和宫颈病理学会 (ASCCP) 针对未确诊 HSIL 女性的管理指南通过提供切除手术或后续手术的选择，增加了临床医生和患者对年轻成年女性进行阴道镜检查后管理的自由裁量权。通过每隔 6 个月重复一次细胞学检查和阴道镜检查，持续长达一年 。此外，对于患有未确诊 HSIL 的青少年，最好通过随访而不是切除来治疗。未经证实的 HSIL 细胞学治疗的这种变化是人们越来越认识到宫颈切除手术会带来不良妊娠结局的风险 ，而且年轻女性的细胞学 HSIL 和组织学 CIN2 可能代表急性感染，会自行消退 。
未经证实的 HSIL 给临床医生带来了管理困境，更好地了解为什么某些 HSIL 未经证实将很有用。为了解决这些问题，我们评估了参加 ASCUS LSIL 分类研究 (ALTS) 的女性中发现 CIN3 和早期癌症的 2 年风险，该研究针对 ASCUS 或 LSIL 的社区细胞学检查，但在入组时重复细胞学检查时发现患有 HSIL。
讨论
我们评估了参加 ALTS 的年轻女性（平均年龄 25.5 岁）的 HSIL 细胞学解释和组织学确认的预测因子。分析的目的不仅是量化与 HSIL 细胞学相关的癌前期风险，而且是为了更好地理解“假阳性”或“未经证实”HSIL 细胞学的预测因素，即在没有组织学证实的癌前病变的情况下的 HSIL 细胞学。另一方面，存在组织学“假阴性”的可能性，即尽管有细胞学和病毒学证据，但未发现非常小的CIN2甚至CIN3病变。
正如预期的那样，组织学 CIN3 的可能性更大，细胞学 HSIL 解释的确定性（例如，确认）和严重性和/或存在其他宫颈癌危险因素。我们观察到组织学 CIN3 的 2 年累积风险逐渐增加（组织学确认的可能性增加），从细胞学 ASC-H 到 HSIL-CIN2，再到 HSIL-CIN3。虽然 The Bethesda 系统 并不要求进行细胞学分类的区分（仅由 ALTS 病理学家出于研究目的进行），并且尚未证明具有特别可重复性（临床中心仅解释了 54.1% 的 HSIL-CIN3） QC Pathology 也将其称为 HSIL-CIN3，并且 QC Pathology 解释的 HSIL-CIN3 中 33.7% 也被临床中心称为 HSIL-CIN3），但数据提出了这样的区分是否在临床上有用的问题。新的 ASCCP 指南为患有未确诊 HSIL 的女性提供了更大的余地。如果出现额外的支持性临床验证，新的指南可能会鼓励在可能的情况下将 HSIL 区分为 HSIL-CIN2 和 HSIL-CIN3，以便在确定哪些患有未经确诊的 HSIL 的女性可以进行随访以及哪些可以得到更好的管理方面提供更大的安全边际通过切除手术。
在患有 HSIL 细胞学的女性中，HPV16 检测与 CIN3 或更差的诊断密切相关。 我们从数据中推断，当 HPV 基因型特异性检测可用时，风险的进一步描述将显着推进。未确诊 HSIL 细胞学检查且 HPV16 检测呈阴性的女性似乎通过密切随访进行阴道镜检查后管理最安全，而 HPV16 检测呈阳性的女性则面临明显更高的风险，最好通过切除手术进行管理。
根据这些数据，我们还预计，在接种 HPV 疫苗的人群中，主要是因为 HPV16 感染将得到预防，HSIL 细胞学检查将不那么常见，并且剩下的对 CIN3 的预测能力也将较差。鉴于其余的癌前病变是由致癌性较低的 HR HPV 基因型引起的，因此不太可能侵袭，对于已接种疫苗的年轻育龄女性，密切等待 HSIL 细胞学检查可能更为合适。
一些明显假阳性 HSIL 细胞学检查的病例实际上并非假阳性，而是在初次阴道镜检查时遗漏了 CIN3，并在强化随访期间发现了 CIN3。阴道镜检查是一种视觉工具，最初并不是为了检测非常小的 CIN3 病变而设计的，这些病变可能是经过严格筛查的人群中微小细胞学变化的基础 。 我们发现，阴道镜医生对那些具有更明确的 HSIL 细胞学（HSIL-CIN3）的女性进行了更多的活检，这导致了癌前病变的早期检测。活检数量的增加可能是由于 HSIL-CIN3 的细胞学解释引起了临床医生的关注，或者是因为 HSIL-CIN3 细胞学是阴道镜可见的较大宫颈病变的指标。
然而，我们注意到，在任何参加 HSIL 细胞学检查的女性中，阴道镜评估对于检测癌前病变的敏感性比 ALTS 人群中所有接受阴道镜检查的女性报告的大约 70% 的敏感性更敏感 。几乎 90% 由 QC 病理学诊断的所有 >CIN3 (88.5%) 和所有由临床中心诊断的 >CIN2 (87.5%) 在入组时作为阴道镜评估的结果被检测到，可能是因为这些病变在阴道镜下更加明显以及阴道镜医生的高度关注。
女性被转介到 ALTS 并获得社区 ASCUS 或 LSIL 细胞学结果，并在入组时进行重复细胞学检查。与常规筛查人群相比，本研究设计增加了入组时 HSIL 细胞学的发现率（ALTS 为 8.8%，美国最近对筛查细胞学结果的审查为 0.7%。参加 HSIL 细胞学检查的女性 ALTS 亚群也很年轻，其中 75% 的女性年龄在 28 岁以下（接近 CIN3 诊断的中位年龄），95% 的女性在 41 岁以下（大约是早期诊断的中位年龄）。因此，我们还分析了比常规筛查人群中通常发现的更早检测到、不太严重的 HSIL 细胞学检查。这无疑会导致偏差，可能会改变在整个普通人群的常规筛查中发现的 HSIL 细胞学检查通常观察到的风险。 然而，HSIL 细胞学结果通常先于被解释为 ASC-US 或 LSIL 的细胞学结果。因此，我们认为我们的研究结果与常规临床实践中转诊 HSIL 细胞学检查的结果并不矛盾。我们预计在此分析中观察到的相对风险模式不太可能受到偏差的影响。
总之，HSIL 细胞学是组织学 CIN3 或至少 CIN2 的高度特异性指标，特别是在 HPV16 感染的情况下。42% 患有 HSIL 细胞学的女性立即被 QC 病理学诊断为 CIN3 或更严重，68% 的女性立即被临床中心诊断为 CIN2 或更严重；在随访期间，另外 6% 的女性经 QC 病理学诊断为 CIN3 或更严重，近 10% 的女性经临床中心诊断为 CIN2 或更严重。一些假阳性 HSIL 确实会发生，并且当发生时，发现与检测 HPV 阴性或 LR HPV 基因型阳性相关，具有更大的不确定性（经审查未确认为 HSIL 或 ASC-H），和/或不太具体的用途（HSIL-CIN2 与 HSIL-CIN3）HSIL 细胞学解释。 需要更多的研究来证实区分 HSIL:CIN2 和 HSIL:CIN3 以及 HPV16 阴性和 HPV16 阳性 HSIL 细胞学检查的可能临床效用，以指导管理决策。HSIL:CIN2 和 HSIL:CIN3 之间的区别需要进一步验证。 重要的是要表明，对患有 HSIL:CIN2 或 HPV16 阴性 HSIL 的患者进行观察等待对于预防侵袭性癌症来说是足够安全的，这可以通过对 HSIL 细胞学检查后没有立即返回进行阴道镜检查的女性进行大型回顾性研究来实现。最后，随着 HPV16 预防性疫苗接种的出现，HSIL 细胞学的临床意义需要重新考虑，因为它对即将发生的癌前风险的预测能力较差。
Factors influencing histologic confirmation of high-grade squamous intraepithelial lesion cytology - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube