几十年来，医生已证明，可以利用脑深部电刺激治疗癫痫或帕金森病患者。脑深部电刺激是指通过手术，在大脑深处植入电极，从而用电流刺激特定的神经元。生物学家、计算机科学家Michael Levin说，脑深部电刺激和迷走神经刺激“很好地应用了”生物医学。“我想让人们知道，这只是冰山一角。”供图：SCIENCE HISTORY IMAGES, ALAMY STOCK PHOTO
撰文：EMMA YASINSKI
2019年，经营一家绿色能源咨询公司的Sharon Laudisi在驾车前往纽约布鲁克林见一位客户时，被追尾。她进了医院，但第二天就出院了，手臂擦伤。刚到家，她就去了洗手间。那一刻，她意识到，自己无法扣上裤子的纽扣。她的拇指动弹不得，完全没有任何感觉。
“我看了15名医生，他们都告诉我，‘别管拇指了。它不会好了，没法儿弯曲。你只能适应，’”Laudisi说。但没有拇指的生活简直无法想象，这意味着穿衣服、拿钥匙、开瓶子、用直发棒或者吹风机做发型都变得无比艰难。没过多久，她就戴上了假发。
事故发生一年多后，一位骨科专家告诉她，纽约州曼哈斯特范斯坦医学研究所的一项临床试验可能会帮到她。2020年11月，Laudisi与研究者见了面，他们解释说，不用药物和物理治疗，而是希望用电流治愈她的拇指。“他们没有做出承诺，”她说，但至少给了她希望。
在治疗帕金森患者时，医生会把一个电极插入黑质，像起搏器一样发送周期性电脉冲，刺激剩下的神经元释放比平常更多的多巴胺，以弥补损失，帮助缓解颤抖等症状。供图：ALAMY STOCK PHOTO
工程学和生物学的最新进展表明，电流可以治疗瘫痪、抑郁和自身免疫性疾病等多种疾病。几十年来，医生已证明，可以利用脑深部电刺激（DBS）治疗癫痫或帕金森病患者。DBS是指通过手术，在大脑深处植入电极，从而用电流刺激特定的神经元。科学家认为，越来越多的疾病对来自体内和体外的电刺激有所反应。
21世纪初，利用电流调节严重抑郁症等患者的大脑活动获得了新的助力。“大约十年前，我们遇到了瓶颈，”范斯坦医学研究所的首席执行官、神经外科医生Kevin Tracey说。虽然几项小型研究的结果显示前景可期，但之后的两项针对严重抑郁症的DBS大型临床试验却未显示出疗效。
这些试验“前功尽弃，”贝勒医学院的神经外科医生Sameer Sheth说：“非常遗憾。”
两项试验中规模较大的那项在6个月后停止招募患者。当时没有发布任何声明，但几位博主发布的内幕称，研究的赞助商圣犹达公司要求停止招募。但圣犹达医疗公司和收购了圣犹达的雅培公司同意继续追踪已经通过手术植入电极的患者，以观察不良反应或情绪变化。
虽然用了长达两年时间，但最终半数植入电极的患者抑郁症状有了显著改善；然而，一切都太迟了，试验已经结束。
2020年，范斯坦医学研究所的研究人员希望在不进行手术的前提下，通过体外电刺激重新激活Laudisi的拇指。他们制作了一个信用卡大小、约有100个电极的贴片，贴在Laudisi颈后的皮肤表面。它将沿着脊髓刺激神经，并辐射到拇指。最初，Laudisi的头部有一些感觉。“就像在振动，或者很细小的针在刺，”她说。医生对位置和效果很满意，于是为她安排了定期就诊。
在八周时间里，Laudisi每周都去实验室接受一个小时的生物电治疗：科学家把电极片贴在她的颈部，沿着脊椎发送电信号。
最初的几周里，治疗就开始起作用了，Laudisi可以摆动大拇指。9个月后，她记得当时正在定期做美甲，突然感觉到技师在打理左手拇指的指甲。虽然拇指不如事故前那么有力，但现在她可以用它打开苏打水瓶子。她恢复了知觉。
“我没有完全恢复，但现在能拿起东西，”她一边说，一边通过在线视频应用展示如何拧开和拧紧苏打水瓶子。她把电极治疗视为“现代奇迹”。
病情概述
根据不同疾病，电流如何调节神经元，并帮助它们重新工作也有所差别。
帕金森病会攻击特定的神经元群体，它们负责在大脑中的一小部分（即“黑质”）产生神经递质多巴胺。随着这些神经元死亡，多巴胺减少，从而产生帕金森病症状，比如颤抖。在这片区域植入电极，像起搏器一样发送周期性电脉冲，可以刺激剩下的神经元释放比平常更多的多巴胺，以弥补损失，帮助缓解症状。
而癫痫是因为过度活跃的神经元引发痉挛，而电极可以帮助抑制这些神经元。
但在治疗其他疾病方面，这个方法就没有这么直接有效了。“这牵涉到很多机制，”贝勒医学院的神经外科医生Sheth说：“我们还没有完全了解。”
2013年，听说试验夭折后，Sheth和同事并不打算放弃用脑深部电刺激治疗抑郁症。和很多科学家一样，他们依然相信这种治疗方法的潜力。这些试验没有获得普遍成功的原因之一在于，“这是一种被用于所有患者的万能疗法。然而，我们知道，抑郁症不能一概而论，”他说。
帕金森患者的同一片大脑区域都有受损的神经元，但癫痫患者的情况就复杂多了。在利用这种疗法减少癫痫发作之前，科学家必须用电极绘制和记录几天时间里患者大脑的活动，从而确定痉挛来自何处。只有这样，他们才能知道应该调节哪里的脑电活动。
精准治疗大脑
Sheth和团队想知道，能否利用类似的技术，辨别严重抑郁症患者失调的脑回路，并开展临床试验找出答案。
2020年3月，新冠疫情在美国爆发，Sheth和团队正在医院与首个试验患者合作。这名37岁的男子患有严重抑郁症多年，*制抵**各种治疗。为了确定大脑的哪些区域触发了抑郁症，他们在之前与抑郁症有所关联的几个区域植入了10个电极。在他住院的10天里，他们监测和记录了神经元之间电脉冲。
“这些记录让我们对患者的抑郁症网络（负责调节情绪和情感认知过程的网络）有了个体化了解，从而深入探查出问题的地方，”Sheth说。接下来，他们将开始向大脑的两个特定区域发送周期性电脉冲，这两个区域被认为与调节积极和消极的情绪有关，即胼胝体下扣带回和腹侧纹状体。
在治疗的最初几天里，这名男子的抑郁症状减轻了50%以上。22周后，医生说，他的抑郁症有所缓解；37周后，科学家每周减少25%的刺激，直至降为0，以观察他的症状有无改变。他表示，焦虑和恶劣的情绪在不断增加。当研究人员重新激活电极，他的症状也再次消失，这意味着持续刺激将会改善情绪，如果继续这样下去，缓解状态可能会一直持续。
“他的情况很好，”Sheth说：“他的生活更充实了，他有工作，社交关系也非常好。”去年，他拜访了Sheth的博士生，帮助他们举办了一场关于抑郁症的讲座。
有了第一份报告，Sheth的团队对另外两名严重抑郁症患者也进行了记录，并植入电极。“我们发现，整体而言，在预测情绪好坏方面，前两位患者的模式略有不同，”他补充道，第三位患者的数据仍在分析中。“我认为，这种精准、个性化的治疗方法至关重要。”
放大信号
21世纪初，范斯坦医学研究所的工程师、医学研究员Chad Bouton尝试把电极植入大脑，帮助瘫痪的患者重新获得运动能力。2019年，他想知道能否在不打开头骨的前提下，用电流帮助患者。
事故导致的肢体疼痛或麻木，大多数情况下神经或脊髓只是部分被截断。Sharon Laudisi拇指受伤就是这种情况，这意味着来自大脑的少量电信号可以在大脑和肢体之间传递，但不足以产生感觉或让肢体运动。
Bouton和团队推测，通过加强信号，也许能帮助Laudisi的大脑与拇指再次沟通。为此，他们需要绘制剩下的神经元连接。
为了确定在Sharon的颈部安置电极片的理想位置，研究团队在刺激后调整位置，如此反复，直至找到一个位置，让贴片只与手交流，而不会向全身发送错误信号。
刺激Laudisi颈部的贴片，就像调整被家具部分遮挡的扬声器的音量。找到能最大限度把信号传递给拇指的位置后，Sharon每周都会戴一次电极片，每次一小时，共8周。
治疗结束后，Laudisi拇指的力量增加了715%。现在，虽然不如以前那么灵活有力，但她可以按动笔，用钥匙，扣上衬衫的纽扣。“我无法用语言表达出这一切是多么棒，”她说。
Bouton说，他还无法估计如果得到FDA批准，这种疗法的成本，但他认为“很多潜在的受益者可以负担得起”。
对付炎症
范斯坦医学研究所的首席执行官Tracey在接受外科培训时，曾在纽约医院烧伤科照顾过一个女孩。最终，她死在了他的怀里。“我们不知道她的死因，”他说：“这让我难以忘怀。”后来，他得知她死于败血症，于是决定投入这方面的研究。
他和团队发现了一种蛋白肿瘤坏死因子（TNF），并认为是它导致了女孩死亡。研究人员描述了TNF的作用：促发炎症反应，以摧毁细菌和病毒等入侵病原体，以及攻击自身组织。过度炎症反应会引发败血症、休克，甚至细胞因子风暴——过度活跃的免疫细胞会破坏试图保护和治疗身体的组织和免疫系统，从而加重病情，比如新冠。如果能用高浓度的细胞因子阻断病人体内的TNF，“我们就能切断疾病背后的助力，”Tracey说。
20世纪80年代，Tracey的发现带来了抑制TNF蛋白和减轻炎症药物的开发。这些药物，比如依那西普和瑞米凯德，现在被用于治疗自身免疫疾病。这类疾病的患者，人体免疫系统会破坏自身的健康组织。
但这些药并非对每位患者都有效，因此Tracey认为，可能有更好的方法来治疗炎症。他推测，既然自主神经系统条件反射式地控制着血压、消化和其他过程，那么一定有一种条件反射能控制炎症。他把目标对准了迷走神经，这是由约10万条神经纤维组成的密集系统，从大脑沿着颈部每一侧，经过心肺胸，一直到大肠。
“我们发现迷走神经里的电信号就像汽车里的刹车线。它会阻止TNF系统，即炎症系统失控，”Tracey说。动物研究显示，如果切断迷走神经，破坏性炎症会升级，加剧自身免疫性疾病。
他和团队开发了一种植入颈部内部的装置，长度不到2.5厘米，它能束缚住迷走神经，并进行刺激，从而减少有害TNF的产生。早期设备需要连接患者锁骨下方的植入电池，而最新设备只有小拇指指甲那么大，患者戴上金属充电项圈，每周为它充电一次。
Tracey解释说，组成迷走神经的神经元参与多个过程，但设备只针对调节TNF的那些，因为与周围的神经细胞相比，它们非常敏感。
网站clinicaltrials.gov上列出了几百项临床试验，包括刺激迷走神经、治疗从新冠到长期疼痛等疾病。其中一些有更多的科学依据，比如卒中康复（针对迷走神经系统的装置已经获得美国食品及药物管理局批准）和控制炎症，Tracey说。
至于其他指征，他强调，科学家可能还没有真正了解其机制。对于从皮肤外部，而非植入电极刺激神经，他也表示怀疑。“他们怎么知道自己在做什么？”他强调，研究人员在测试治疗方法之前，应该从确定特定目标开始，比如TNF。
电流无处不在
虽然科学家通常认为，神经元之间会发生电流传导，但波士顿韦斯研究所的生物学家、计算机科学家Michael Levin强调，身体的每个细胞都是通过电流交流。细胞的细胞膜上的通道可以开关，带电离子可以进出临近的细胞，从而影响细胞成长与合作。例如，分子信号和细胞之间的电梯度会告诉正在发育的婴儿，应该有两只眼睛以及之间的距离。
“操纵自然的信息流是未来的趋势。我们希望加以利用，准确达到目标，”Levin说。
Levin研究的不是刺激单个细胞，而是改变电子信号在身体不同部位的空间分布，从而鼓励细胞合作，实现治愈或再生的目标。他把这个策略比作为人体基因硬件编写软件。
这意味着生物电疗远非用电极刺激单个细胞这么简单。
例如，他和团队在青蛙试验中，借助计算分析，确定了刺激肢体再生的理想环境。当青蛙还是蝌蚪时，这些动物能重新长出失去的组织，但随着它们成熟，基本上失去了这种能力。通过分析，Levin选择五种药物打开和关闭细胞通道，从而达到所需的电子态。在切除了青蛙的后腿后，他们制作了可穿戴生物反应器，里面装满了这五种药物。在戴上反应器24小时后，它的四肢继续生长了18个月。新的肢体没有完全再生，但有皮肤、骨骼、血管和神经。
Levin解释说，科学家需要时间来梳理引导人类细胞活动和发育的不同的电子态。在那之后，他认为几乎没有什么阻碍。在这些疗法中，很多药物已经问世，比如青蛙的生物反应器里的那些。科学家只需要知道在什么时候，用什么样的方式把它们结合起来，构建人体需要的电子环境。
脑深部电刺激和迷走神经刺激“很好地应用了”生物医学，Levin说：“我想让人们知道，这只是冰山一角。”
（译者：Sky4）