作者：武汉大学人民医院药学部 临床药学组
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）正在我国引起严重疫情，截至发稿日，全国确诊人数已逾6万。目前尚无特效抗病毒药物，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》已更新至第五版，自第二版起即推荐使用α-干扰素进行抗病毒治疗。α-干扰素是一类什么药物？ 为什么被推荐用于治疗COVID-19？ 在使用中需要注意哪些问题呢？本期我们将对干扰素进行介绍。
干扰素是一种什么药
1954年日本科学家发现了“病毒干扰现象”，指的是病毒感染细胞后，该细胞能合成和分泌一种蛋白质，来干扰病毒复制，增强邻近细胞的抗病毒能力，这种蛋白质被称为“干扰素”。1957年英国和瑞士的科学家用流感病毒感染鸡胚的研究中发现干扰素。1966年科学家发现了干扰素的抗病毒机制、免疫调控和抗肿瘤作用；1977年干扰素首次被用于慢性乙肝的治疗，在最早接受治疗的4例患者中有2例出现HBeAg消失；1986年美国FDA正式批准α-干扰素用于治疗慢性乙型肝炎。
根据干扰素的细胞来源、氨基酸组分以及抗原性，干扰素可以分为α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素。在体内，α-干扰素来源于白细胞；β-干扰素来源于成纤维细胞；γ-干扰素来源于T淋巴细胞。只有α-干扰素具有可靠的抗病毒和抗肿瘤效果。α-干扰素有20多个亚型，由164-166个氨基酸组成。目前临床上常用的是α-2a干扰素和α-2b干扰素。α－2a干扰素的氨基酸序列第23位为赖氨酸，第34位为组氨酸；α-2b干扰素的氨基酸序列第23位为精氨酸，第34位为组氨酸
α-干扰素的作用和机制
α-干扰素通过提高主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的表达水平，增加病毒抗原在受染细胞表面的提呈，促进机体免疫系统对受染细胞的识别；通过作用抗原提呈细胞，增强MHCⅡ的表达和抗原提呈功能；作用于干扰素受体，激活靶细胞表达蛋白激酶和2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白。这些抗病毒蛋白能够切断病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的装配，从而抑制病毒复制。
α-干扰素还具有强大的免疫调节功能，能够激活自然*伤杀**细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强宿主的免疫防御功能。临床上α-干扰素已被广泛应用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病，还可局部使用以提高单纯疱疹病毒感染、人类乳头瘤病毒感染的疗效。
为何推荐α-干扰素治疗COVID-19？
为何推荐α-干扰素治疗COVID-19？《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》指出，α-干扰素雾化吸入可作为抗新型冠状病毒治疗措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。既然强调目前无特效抗病毒方法，α-干扰素为何会被反复提及呢？2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2）与严重急性呼吸综合征（SARS）-CoV和中东呼吸综合征（MERS）-CoV的基因序列有相似性，都是引发呼吸疾病的冠状病毒。因此，以往针对冠状病毒的治疗经验对当前新冠肺炎的治疗可能会有一定的启示作用。2003年，在SARS全球暴发期间，加拿大多伦多的一项临床试验研究表明：与单独接受糖皮质激素治疗相比，联合α-干扰素治疗可更快的改善患者血氧饱和度和肺部影像学。在针对SARS-CoV的体外研究中发现，α-干扰素以及β-干扰素对冠状病毒均有抑制效果。2014年发表在《柳叶刀·感染病学》关于α-干扰素治疗重症MERS患者的回顾性研究结果显示，利巴韦林和α-干扰素的联合用药虽不改善患者28 d生存率，但显著提高了患者14 d生存率。2019年的一项纳入349例患者的回顾性研究结果显示，单独使用利巴韦林或单用干扰素或二者联合应用，并不降低患者90 d病死率，亦不加快病毒清除。关于α-干扰素在SARS中的应用也有很多研究，一篇系统综述描述：依据多项临床研究的证据，α-干扰素不显著改善患者预后。因此，α-干扰素在治疗冠状病毒肺炎中的作用尚待明确。
为何使用雾化吸入方法？
通常α-干扰素采用皮下注射的给药方式，而《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中推荐给予α-干扰素雾化吸入。雾化吸入是指药物通过喷雾器变成细微的雾状颗粒，随着自然吸入直接进入呼吸道，达到治疗疾病的目的。与全身用药相比，雾化吸入所用药物剂量小，大大降低药物的不良反应；并且能使药物直达呼吸道，局部药物浓度高，起效快。国内有一些小范围的临床研究，在小儿急性毛细支气管炎（呼吸道和胞病毒）、病毒性肺炎（含流感病毒及冠状病毒）、手足口病（肠道病毒）等患儿，雾化α-干扰素对改善临床症状、缩短病程可能有效，而且安全性和耐受性可。
α-干扰素使用注意事项
1. 剂型与规格注射剂，详见下表
| α-干扰素种类 | IFN-α1b | IFN-α2a | IFN-α2b |
| 辅料 |
氯化钠、磷酸氢二钠、 柠檬酸、白蛋白 |
人血白蛋白、甘露醇或 氯化钠、右旋糖酐、甘露醇 |
人血白蛋白或聚山 梨醇酯 80、苯甲醇 |
| 规格 |
10μg；20μg；30μg； 40μg；50μg；60μg |
100万U；300万U；500 万U；600万U | 100万U；300万U；500万U；600万U；1000万U |
2. 用法用量
α-干扰素成人每次500万IU，加入灭菌注射用水2ml，每日2次。
湖南省儿童新冠肺炎临床诊断与治疗专家共识（试行第一版） 提出：普通型病例每次 10 万～20 万 IU/kg，重型 20 万～40 万 IU/kg，加入生理盐水 3ml～5ml，雾化，bid。共识中提到慎用于新生儿及 2 月龄以下小儿，因目前尚无雾化吸入重组人 IFNα 的临床研究报告。使用射流式雾化器（也叫空气压缩雾化器）或振动筛孔雾化器雾化；如采用氧气驱动雾化，调整氧流量至6-8L/min。考虑到INF为基因重组蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化。患有支气管哮喘的患者，在治疗期间应密切观察病情，如有支气管 痉挛发生，应立即终止治疗。由于部分厂家 IFN-α2b 辅料中含有防腐剂苯甲醇，若雾化易造成可造成呼吸道黏膜损伤，同时诱发哮喘发作，故不建议含有防腐剂的 IFN-α2b 进行雾化。
3. 禁忌证
雾化吸入的药物在分子量、pH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同。干扰素为基因重组蛋白，分子量2-16万，从理论上推测雾化给药后经肺部吸收的剂量非常低。有研究显示，与皮下注射相比，α-干扰素注射剂雾化给药的相对生物利用度不到1%。α-干扰素雾化给药的禁忌证资料较缺乏，参考说明书中基于皮下注射给药的资料，下述人群为禁忌使用：
①未控制的自身免疫性疾病患者
②患有严重心脏疾病，失代偿性肝病、肾功能不全（CrCL < 50 mL/min），骨髓功能不正常者
③癫痫及中枢神经系统功能损伤者
④孕妇。
考虑到雾化给药的生物利用度低，加上现有有效的抗病毒药物可选择种类缺乏，因此，在必要情况下，上述特殊人群如需要使用干扰素雾化，可考虑在严密监护下进行，但对干扰素及辅料过敏的患者除外。
4. 不良反应监测
相对于全身用药，INFα1b 雾化吸入在儿童中使用不良反应较少，偶见低度发热，且为一过性，一般不需对症处理。同时，由于雾化给药可能对鼻、咽、胃肠 道存在刺激，可能出现恶心、呕吐、口腔炎等情况。除过敏反应外，药品的不良反应通常与体内血药浓度有关。以下是基于皮下注射给药的资料，雾化吸入给药仅供参考。
①对甲状腺功能有影响，可导致甲减或甲亢
②有骨髓毒性，需严格监测血象
③可引起心律失常、心肌梗死、心肌病，对于有心梗或心律失常的患者尤其需要监护
④有致死性肝毒性报道，以及导致慢乙肝、丙肝恶化。
5. 药物相互作用
①不可与某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用
②与抗癫痫药、红霉素、米诺环素等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏中毒风险，有肝病史者应检查肝脏功能
参考资料
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排版编辑：孙洪岩（绥化学院汉语言文学专业在读本科生）