本文作者：高佩佩，彭婷，吴鹏（华中科技大学同济医学院附属同济医院 妇科肿瘤科，武汉 430030）
引用本文：高佩佩, 彭婷, 吴鹏. 宫颈癌临床研究进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(5): 7-12.
全文PDF*载下**链接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2020/V12/I5/7
基金项目：国家自然科学基金项目（81630060）
通信作者：吴鹏 E-mail：pengwu8626@tjh.tjmu.edu.cn
【摘要】 全球范围内，宫颈癌的发病率和死亡率在女性恶性肿瘤中均居于第四位。宫颈癌严重威胁女性的健康，且影响其生活质量。目前针对宫颈癌的防控已经有了较为成熟的筛查方案，多数宫颈癌在早期即被诊断，大大提高了患者的生存率。目前宫颈癌的临床治疗以手术和放疗为主、化疗为辅。手术方式包括开腹手术、腹腔镜手术和机器人辅助手术，我国宫颈癌真实世界研究为患者手术路径的选择提供了临床数据支持。化疗广泛应用于与手术、放疗相结合的综合治疗中。各种治疗方案的改进为宫颈癌患者的生存带来了全新的希望。
【关键词】 宫颈癌；手术；化疗
宫颈癌是威胁女性健康的生殖系统恶性肿瘤，全球范围内，宫颈癌的发病率和死亡率在女性恶性肿瘤中均居于第四位[1]。据估计，2018年全球有57万例宫颈癌新发病例，死亡病例超过31万例；其中，我国宫颈癌新发病例约为10万例，死亡病例为4.8万例；我国和印度的宫颈癌病例数占全球总病例数的1/3[1-3]。在发展中国家，宫颈癌是女性第二大常见恶性肿瘤[4,5]。如何进行有效的预防以降低宫颈癌发病率，如何进行精准的个体化治疗以改善患者预后、提高其生活质量仍是妇产科医生面临的重要问题[6]。
1 宫颈癌的预防和筛查
目前，宫颈癌的防控主要包括，一级预防，接种人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗；二级预防（早发现、早诊断、早治疗），癌前病变的筛查和诊断；三级预防，即对浸润性宫颈癌进行积极有效的治疗，防止疾病恶化，延长患者寿命。在发达国家，宫颈癌筛查和疫苗接种均已普及，宫颈癌发病率已进入历史低位，因此，预防和筛查是防控宫颈癌的重要手段。
众所周知，宫颈癌的发生与高危型HPV持续性感染密切相关。目前，针对HPV的预防性疫苗主要有3种类型，即二价、四价和九价HPV疫苗，分别于2016、2017、2018年在我国上市[7,8]。这3种疫苗均为预防性疫苗，以病毒L1为靶抗原，诱导机体产生特异性抗体，在HPV感染前诱发机体特异性免疫反应，以预防特定高危型HPV感染，显著降低宫颈癌发病率。近期，我国国家药品监督管理局批准了首个国产重组HPV疫苗上市注册申请。此次获批的疫苗是国内首家申报生产的HPV疫苗，针对HPV16、18型，适用于9～45岁女性，该疫苗将进一步满足国内民众的需求。虽然这些疫苗有效地预防了90%的HPV感染，但它们对已存在的HPV感染是否有清除作用仍缺乏临床数据支持[9]。另外，我国HPV疫苗接种率低，提高HPV疫苗接种覆盖率以及公众对HPV疫苗的了解和认识也是防控宫颈癌的重要手段[10]。
筛查是早期发现癌前病变和癌症的重要途径。近年来，我国宫颈癌发病趋于年轻化，早期宫颈癌确诊率明显提高，这与宫颈癌早期筛查的普及密不可分。我国宫颈癌的筛查主要采用HPV检测联合宫颈脱落细胞学检查。宫颈脱落细胞学检查因具有高度的特异性而在宫颈癌筛查中占据重要地位，HPV检测因其灵敏度高，可与细胞学检查互为补充。目前，我国推荐21～65岁女性常规进行宫颈癌筛查。对于年龄≥30岁的女性，采用细胞学检查联合HPV检测进行筛查：若联合筛查结果均为阴性，则每5年联合筛查1次；若HPV检测为阳性且细胞学检查为非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US），则直接行阴道镜检查；若HPV检测为阳性且细胞学检查为阴性，则随访12个月后重新联合筛查；若HPV检测为阴性、细胞学检查为ASC-US，则随访3年后重新联合筛查[11]。但如此普遍的联合筛查极大地增加了国家财政医疗和民众的负担。2008年，单独使用HPV检测进行宫颈癌初筛进入公众视野。2014年发布的ATHENA试验结果表明HPV初筛与联合筛查的效果相当[12]。2018年，一项发表于Journal of the American Medical Association的研究结果显示，与单一HPV检测相比，联合筛查仅增加了极少量的癌症检出率[13]。目前，欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织、美国妇科肿瘤学会、美国阴道镜和宫颈病理协会等组织均已在指南中推荐将HPV初筛作为25岁及以上女性宫颈癌筛查的替代方案[14]。但实际上，HPV检测的特异度和阳性预测值均较低，且并非所有HPV检测阳性患者均会进展为宫颈癌，HPV检测能否替代联合筛查仍是需要探讨的问题。我国地域辽阔，各地区需要结合本地医疗资源，采取相应的筛查策略。研究者不断研发新的技术进行HPV检测，探索更为精准的宫颈癌筛查方式，对HPV阳性宫颈癌患者进行风险分层尤为重要。
2 宫颈癌的分期
既往宫颈癌分期主要基于临床检查，而目前的宫颈癌分期标准纳入了影像学和病理证据，标志着宫颈癌分期由临床分期向手术病理分期迈进[15,16]。目前，宫颈癌分期采用国际统一的2018版国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期（表1），该分期标准属于手术病理分期系统，考虑各地区/单位医疗条件和技术水平的差异，2018版FIGO分期纳入了影像学检查和病理学结果，并强调最后的分期必须注明所采用的方法。相对于2009版FIGO分期，2018版FIGO分期主要有以下更新内容，①分期时仅关注肿瘤向下浸润深度，而不再考虑水平扩展浸润范围和淋巴脉管间隙浸润（lymph vascular space invasion，LVSI）；②进一步细化了ⅠB期的分期：将原分期中ⅠB1期（浸润癌最大径线≤4 cm）细分为新的ⅠB1期（浸润癌最大径线≤2 cm）、ⅠB2期（浸润癌最大径线＞2 cm且≤4 cm），将原分期中的ⅠB2期（浸润癌最大径线＞4 cm）更改为ⅠB3期（浸润癌最大径线＞4 cm）；③增加了ⅢC期，其中仅累及盆腔淋巴结为ⅢC1期，累及腹主动脉旁淋巴结为ⅢC2期。另外，多数文献忽略了作者后期发布的勘误，将涉及癌灶大小的临界值错误分类，表1已根据勘误对各分期临界值进行了核改[16]。
3 宫颈癌的治疗
根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会最新发布的《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》[17]，目前宫颈癌治疗以手术和放疗为主，化疗为辅。化疗主要应用于与手术、放疗配合的综合治疗和晚期复发性宫颈癌的治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫颈癌临床实践指南（2020年V1版）[18]更新如下：①微创手术推荐仅用于ⅠA1期宫颈癌，ⅠA2期及以上分期宫颈癌均推荐行开腹手术；②ⅢCr期，即影像学发现淋巴结转移者，明确推荐放疗。
3.1 手术治疗 早期宫颈癌（≤ⅡA2期）患者以手术治疗为主，特别是需要保留生育功能的年轻患者。2000年6月，我国完成首例腹腔镜下宫颈癌淋巴结清扫术；同年10月，腹腔镜下次广泛性子宫切除术顺利完成[19]。随着科技的进步，微创观念深入人心，腹腔镜手术因具有视野清晰、微创、出血少、术后恢复快等优点，已成为多数患者的首选。但2018年美国MD安德森癌症中心发表于The New England Journal of Medicine的研究表明：在早期宫颈癌中，相较于开腹手术，接受微创手术患者的无病生存率和总生存率更低[20]；并且接受微创手术的患者生存期更短，更易复发[21]。作者认为这可能与术中使用举宫器和二氧化碳气腹导致肿瘤细胞播散生长有关。上述两项研究结果在国际上引起热议，NCCN据此做出了相应的更新：强调充分告知和知情选择，要求每一位接受手术治疗的宫颈癌患者均应被充分告知不同手术路径治疗的近期和远期效果以及肿瘤学风险等。NCCN指南明确提示开腹手术是根治性子宫切除术的标准和经典手术路径，腹腔镜和机器人等微创手术路径应慎重考虑。而另一项韩国学者的研究则表明，腹腔镜手术和开腹手术对患者生存期的影响差异并无统计学意义，且腹腔镜手术具有创伤小、术后恢复快等优点[22]。这些文献报道对于早期宫颈癌手术路径的选择产生了很大影响。
相较于其他国家，我国腹腔镜手术开展得较晚，但宫颈癌患者基数大，开展宫颈癌腹腔镜手术的医院和医生的数量众多。依据《中国宫颈癌临床诊疗与大数据》[23]，2016年我国宫颈癌腹腔镜手术占比高达79.1%，可见腹腔镜技术以其视野清晰、解剖精细、创伤小、恢复快等优势，已成为国内不可或缺的微创治疗手段。针对The New England Journal ofMedicine报道的研究结果，我国专家学者认为目前腹腔镜下宫颈癌根治术较开腹手术疗效较差的原因可能为术中无瘤原则的实施、二氧化碳气腹的应用、术者培训和经验积累不足等[24]。腹腔镜手术不能因此被全盘否定，The New England Journal of Medicine的研究结果以国外研究数据为主，且数据严重缺失，随访时间短。我国的实际情况与国外不同，手术方案的选择需要结合我国国情和数据决定，应科学地论证腹腔镜手术的适应证[25,26]。由郎景和院士牵头的宫颈癌真实世界研究联合了我国37家可独立开展宫颈癌手术的三甲医院，共收集了46 313例宫颈癌患者的临床资料，对各期宫颈癌进行了多角度、多层次、多方位的分析。该研究结果表明，在真实世界研究条件下，行腹腔镜手术的宫颈癌患者5年总生存（overall survival，OS）率和无病生存（disease-free survival，DFS）率均低于开腹手术患者，且腹腔镜手术是影响患者死亡和复发的独立危险因素[27-29]。因此，临床医生应遵循规范化的肿瘤治疗原则，根据患者疾病特点选择最佳的治疗方式。
3.2 新辅助化疗 新辅助化疗，即在宫颈癌患者手术前或放疗前先行化疗。2018年，中国大陆部分地区宫颈癌临床诊疗大数据（1538项目）表明，在手术患者中，术前应用新辅助化疗患者占17.6%，且主要集中于局部晚期宫颈癌（ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期）[30]。虽然新辅助化疗能缩小肿瘤体积，降低手术难度，但其能否有远期生存获益仍存在争议，多以铂类为基础的新辅助化疗的敏感度不尽如人意。2018年，一项随机对照试验比较了新辅助化疗后行根治性手术和基于顺铂的标准放化疗的临床效果，结果表明：相较于新辅助化疗后行根治性手术的局部晚期宫颈癌患者，同步放化疗患者的DFS率更高，但两组患者5年OS率差异无统计学意义[31]。2019年，一项比较新辅助化疗后手术和单纯手术疗效的荟萃分析表明，ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者术前应用新辅助化疗并不能延长其DFS时间和无进展生存时间[32]。新辅助化疗迄今未被NCCN指南推荐，除生存获益有争议外，其也可能掩盖高危因素而使后续补充治疗不充分。因此，是否应用新辅助化疗需要结合疾病特征和术者经验判断，进一步开展随机对照试验以获取循证医学数据是有必要的。
3.3 综合治疗 除宫颈癌术前应用外，化疗还被广泛纳入各种综合治疗方案中[33]。早期宫颈癌主要通过手术切除病灶和同步放化疗来达到满意的治疗效果。宫颈癌术后病理提示有危险因素的患者往往会接受辅助化疗。基于13项临床试验的荟萃分析表明，与单纯放疗相比，同步放化疗能使患者的5年生存率提高6%[34]。另外，一项针对ⅢB期宫颈鳞癌的随机对照试验表明，与单纯放疗相比，加入顺铂的同步放化疗方案能延长患者的OS和DFS时间[35]。一项比较局部晚期宫颈癌（ⅡB～ⅣA期）同步放化疗和同步放化疗后辅助化疗的随机对照试验表明，与单独同步放化疗相比，同步放化疗后辅助化疗（紫杉醇＋卡铂）不能提高患者的缓解率和生存率，但使用辅助化疗后，患者全身性复发显著减少[36]。可见，辅助化疗在宫颈癌的综合治疗中占有重要地位。
由于出现局部复发和远处转移，晚期宫颈癌患者往往预后较差。仅1/3左右的复发宫颈癌和新发转移宫颈癌患者对铂类化疗产生反应，且这些反应通常持续时间很短，远期效果不佳。因此，我们需要提高对宫颈癌发病机制的认识，探索更优的替代治疗方案。
免疫疗法被认为是治疗癌症的新选择。宫颈癌免疫治疗的研究包括肿瘤疫苗、过继细胞疗法和免疫检查点*制剂抑**。2017年，KEYNOTE-028试验评估帕博利珠单抗在24例程序性死亡蛋白配体-1（pro-
grammed death ligand-1，PD-L1）阳性的晚期宫颈癌患者中的疗效，总体反应率为17%[37]。最新一项评估帕博利珠单抗治疗效果的KEYNOTE-158试验纳入了98例经过治疗的晚期宫颈癌患者，其中PD-L1阳性患者82例（83.7%），客观缓解率（objective response rate，ORR）为12.2%（95%CI：6.5%～20.4%），所有的疗效反应均发生于PD-L1阳性的宫颈癌患者[38]。
CheckMate 358试验评估纳武利尤单抗单药治疗复发/转移性宫颈癌的效果，结果显示ORR为26.3%
（95%CI：9.1～51.2）[39]。可见纳武利尤单抗对复发/转移性宫颈癌的疗效较好，值得进一步研究。2018年，帕博利珠单抗被批准用于治疗复发/转移性宫颈癌；《NCCN宫颈癌临床实践指南（2019年V4版）》推荐免疫检查点*制剂抑**作为晚期/复发宫颈癌的二线首选方案，由此开启了免疫检查点*制剂抑**在宫颈癌治疗中的应用篇章。前期临床试验表明免疫检查点*制剂抑**单药治疗宫颈癌的效果有限，专家学者们目前正在探索包含免疫检查点*制剂抑**的联合治疗方案，期待获得更好的临床效果[40]。2020年，美国妇科肿瘤学会年会公布了一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌的研究结果，在42例接受过系统治疗后疾病进展的宫颈癌患者中采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，ORR为59.5%，完全缓解率为4.8%，疾病稳定率为28.6%，疾病控制率为88.1%（95%CI：78.3～97.9），其中73.3%的患者肿瘤病灶直径较基线缩小。此项研究表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可以获得较好的治疗效果。另外，T细胞过继免疫疗法在转移性宫颈癌的治疗中也展现出良好的应用前景。给予宫颈癌患者输注对HPV E6和E7有反应的肿瘤浸润性T细胞，9例患者中有3例出现治疗反应，其中2例患者的病情完全消退[41]。另一项关于E7 T细胞受体基因治疗的临床试验正在进行中[42]。上述研究结果均显示了免疫疗法在宫颈癌中良好的应用前景，为复发/转移性宫颈癌提供了更好的治疗选择。
其他关于宫颈癌的靶向治疗包括抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的应用、具有抗血管生成活性的酪氨酸激酶*制剂抑**的研究等，但这些药物的有效率有限，其广泛的临床应用尚需进一步研究数据支持。因此，如何筛选具有特异适应证的患者，从而开展精准的个体化治疗是亟待解决的问题。
综上所述，HPV疫苗的研究为宫颈癌的预防开启了新模式；宫颈癌筛查的普及使多数患者在疾病早期即被诊断，从而可以尽早进行干预；我国宫颈癌真实世界研究为宫颈癌手术路径的选择提供了临床证据支持；目前宫颈癌综合治疗仍面临诸多争议和问题，仍需研究者们予以重视。
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