ICU医师需要知道的关于口服抗凝药物的10件事
Stensballe J, Møller MH.Ten things ICU specialists need to know about direct oral anticoagulants (DOACs). Intensive Care Med. 2019;45(1):89-92. doi: 10.1007/s00134-018-5192-y.
1 口服抗凝药物的适应证
DOACs的主要适应证是代替华法林用于预防非瓣膜房颤患者卒中和全身栓塞，减少卒中风险，出血，降低全因病死率。DOACs也用于静脉血栓栓塞症，与华法林疗效相近，出血风险低。DOACs的特征是快速起效，半衰期短，对于器官功能正常的患者抗凝效果可以预测，不需要治疗监测。
2 DOACs的种类（图1）
ICU医师需要知道的关于口服抗凝药的要点
包括达比加群，选择性IIa因子*制剂抑**，抑制血栓素。3种Xa因子*制剂抑**，包括阿哌沙班（apixaban）、依杜沙班（edoxaban），和利伐沙班（rivaroxaban）。
3 半衰期和消除方式
DOACs用于ICU外无器官衰竭患者时，其药代学和药动学效果可预测。达比加群的半衰期约15h，80%通过肾代谢，20%通过肝代谢。Xa因子*制剂抑**的半衰期约10h，30%-40%通过肾代谢，60%-70%通过肝代谢。
4 DOACs和器官衰竭
对于器官衰竭的患者，因为DOACs的累积，有出血的风险。AKI合并肌酐清除率<15ml/min时，达比加群的半衰期延长至30h，而Xa因子*制剂抑**延长至15-17h，因为他们主要是肾消除。肝衰时，关于DOACs的活性和消除知之甚少。
5 减少吸收和肝肠再循环
药物口服后早期（2-6h）给与活性炭活在肝衰时，可以减少吸收和肝肠再循环。
6 DOACs的监测
ICU患者出现的凝血不可以通过传统的凝血试验和血栓弹力图检测。监测ICU患者DOACs的疗效很重要，以评价活性和出血的风险。但是，目前很多凝血试验如INR、PT和aPTT等非特异影响因素较多，因此监测DOACs对ICU患者凝血病的影响很复杂。
可以考虑特异性监测，如对达比加群采用稀释凝血酶时间（dilute thrombin time）和蛇静脉酶凝结时间法（ecarin clotting time），对口服Xa*制剂抑**采用抗IIa因子活性检测等，但是还没有在合并凝血病或出血的患者中验证。
血栓弹力图监测DOACs可以表现为血块凝集时间延长（time to clotting）。
7 DOACs的逆转
DOACs合并出血后可以采用停用药物以及器官功能支持来处理。
大出血时，新鲜冰冻血浆不能逆转DOACs的抗凝效果，但是可以根据一般的抢救原则。大出血时需要立即逆转DOACs，可以通过给与凝血酶原复合物（50IU/kg）部分逆转其抗凝活性，恢复凝血酶的产生。
但是，过度恢复凝血酶会有血栓形成的风险。建议根据临床情况采用重复50IU/kg的方案进行滴定。2015年，依达赛珠单抗批准用于逆转达比加群导致的严重出血。但是最近报道依达赛珠单抗增加7%的血栓栓塞的风险，30d病死率增加19%。
8 ICU患者应用DOACs后大出血的处理
首先是停用药物。其次早期应用活性炭避免进一步吸收和肝肠再循环。然后监测凝血活性。
考虑应用新鲜冰冻血浆25-50IU/kg逆转，或应用依达赛珠单抗逆转达比加群。对于尿毒症的患者可以采用RRT增加DOACs的清除，但是效果不确切。氨甲环酸不能逆转DOACs的效果，根据适应证和禁忌证可以考虑应用。
9 ICU患者应用DOACs
ICU患者应用DOACs的资料较少。根据目前的资料，ICU患者应该避免应用DOACs，因为活性和消除的不确定性，器官衰竭后药物累积的风险，出血的风险以及外科手术后的风险等。ICU患者的标准抗凝治疗仍是低分子肝素。
10 恢复DOACs
包括ICU患者在内的患者应用抗凝降低血栓栓塞的风险是至关重要的。
如果出血已控制，应该在出血后24h尽快恢复抗凝。在权衡出血和血栓风险后，ICU患者的抗凝仍是低分子肝素优于DOACs。DOACs适用于转出ICU后的稳定期，因为此时出血和血栓的风险小。
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