移植物抗宿主病的皮肤表现及治疗进展

惠云 胡文星 陈军 刘娟 邓德权 孔庆涛 桑红

作者单位：南京军区南京总医院皮肤科

移植物抗宿主病（GVHD）是一种累及多器官的免疫性疾病，主要发生于异体造血干细胞移植术后，少数发生于实体器官移植后，GVHD的临床表现多种多样，可累及皮肤、胃肠道、指甲等器官，以皮肤的病变为最常见的特征。

1 GVHD的皮肤表现

GVHD分急性移植物抗宿主反应和慢性移植物抗宿主反应，既往的文献以时间划分界限，发生在移植后100 d之内的称为急性GVHD，发生在100 d以后的称为慢性GVHD。目前该分类方法仍在应用，但对于急慢性GVHD的定义也做了修改，广义的急性GVHD包括一个急性炎症反应的阶段，临床表现也可能比较持久、反复发作。慢性GVHD包括经典的慢性GVHD类型（如扁平苔藓样疹或硬皮病样疹）和重叠综合征（同时具有急性和慢性GVHD经典的临床表现）。

1.1 急性GVHD的临床表现：是一种急性炎症反应的阶段，一般掌跖部位首先出现红斑，类似日晒伤反应，或是湿疹样或多形红斑样疹，皮疹逐渐累及全身，出现弥漫性红皮病或中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens?鄄Johnson综合征（SJS）等症状，伴瘙痒、脱屑，常伴有发热、肢端水肿，肝脾肿大、转氨酶升高等表现，根据皮损累及的范围可将急性GVHD病程分为4级［1］： Ⅰ级为皮损累及范围较小，全身体表面积 < 25%，Ⅱ级为皮损累及范围25% ~ 50%， Ⅲ级为全身体表面积累及范围 > 50%，Ⅳ级为皮损累及范围 > 50%，且伴有水疱、大疱、表皮松解甚至出现全身红皮病或TEN样的表现，且死亡率较高，文献报道，急性GVHDⅢ级患者存活率 < 30%，Ⅳ级的患者存活率 < 10%［2］。Taguchi等［3］报道了1例少见的全身银屑病样皮疹改变的急性GVHD。

1.2 慢性GVHD的临床表现：

1.2.1 特应性皮炎样疹： Wei等［4］报道了11例患者在接受造血干细胞移植后出现的慢性GVHD皮肤改变，表现为红斑、丘疹、鳞屑，全身干皮症状明显，伴瘙痒，实验室检查外周血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE升高，组织病理检查：表皮角化过度、角化不全、局灶的海绵水肿，散在角质形成细胞的坏死，伴基底层的空泡化改变，真皮表现为血管扩张，血管周围淋巴细胞浸润伴少量散在的嗜酸性粒细胞和噬黑素细胞，真皮乳头水肿明显，结合临床表现最终诊断为慢性GVHD。

1.2.2 环状硬皮病样疹： Alexander等［5］报道1例环状硬皮病样改变的慢性GVHD，皮疹首先于背部出现红斑、环状斑块，伴皮肤的色素沉着斑，环状斑块逐渐向四周扩散，皮肤变硬，逐渐累及前胸，组织病理结合临床病史最终诊断为慢性GVHD。

1.2.3 结缔组织病样皮疹：慢性GVHD还可表现为增殖性红斑狼疮［6］，皮肌炎［7］、硬皮病、干燥综合征、皮肤异色病样的临床表现。

1.2.4 甲改变：慢性GVHD的患者常出现甲营养不良，表现为甲板变薄，出现纵嵴，表面粗糙、凹陷，也可出现甲板浑浊、变黄，失去光泽，类似于甲真菌病的表现，但甲真菌镜检和真菌培养均阴性，严重者还表现为无甲改变［1］。

1.2.5 眼损害：慢性GVHD还可侵犯眼睑黏膜，表现出干眼症，结膜炎、角膜炎等症状，最严重的眼部损害表现为干燥性的角膜结膜炎和丝状角膜炎［8］， 此外，还可出现睑板腺功能障碍、巩膜炎、结膜发红和结膜出现瘢痕等症状。

1.2.6 其他：GVHD除好侵犯皮肤黏膜之外，还累及多个脏器，导致多个脏器功能的损害，如累及肺部，肺部出现闭塞性细支气管炎，累及胃肠道，可能会出现吞咽困难，食管腔的梗阻，或食管上中段狭窄，损害肝脏可出现总胆红素、碱性磷酸酶或肝酶升高，侵犯骨骼或肌肉可出现筋膜炎，关节僵直、挛缩，水肿等症状，血液系统方面尚可出现血小板减少，静脉栓塞等表现。

2 GVHD 的治疗进展

糖皮质激素联合免疫*制剂抑**是治疗GVHD的传统疗法，但长期使用糖皮质激素可出现感染、血压和血糖升高、骨质疏松等不良反应，部分患者还可发展为糖皮质激素抵抗性或激素依赖型GVHD，目前多种新的治疗方法正在研究中。

2.1 抗代谢药：

2.1.1 吗替麦考酚酯：通过非竞争性、可逆地抑制肌苷单磷酸脱氢酶，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的合成，还具有强效抑制依赖于嘌呤从头合成途径的T和B淋巴细胞生长的作用。吗替麦考酚酯治疗难治性GVHD的有效率 > 45%［9］。一项随机双盲对照试验评估吗替麦考酚酯治疗GVHD的有效性，吗替麦考酚酯每日2次，每次1 g，口服及静脉给药均可［10］，受试者的皮疹均得到有效改善。

2.1.2 喷司他丁：是一种核苷类似物，通过抑制腺苷脱氢酶杀死淋巴细胞，同时所产生的2′脱氧腺苷5′三磷酸也会引起淋巴细胞的凋亡。喷司他丁可较好改善苔藓样皮肤改变的GVHD，每日1.5 mg/m2，静脉用药，连续3 d，76%的患者症状明显改善，但因较常发生感染，故喷司他丁不适用于伴有急性感染症状和肺部表现的GVHD［11］。

2.2 甲氨蝶呤：有文献［10］报道，甲氨蝶呤也可以用于治疗GVHD， 甲氨蝶呤5 mg/m2或7.5 mg/m2，每周1次口服，不良反应主要有转氨酶升高，用药期间患者需定期监测肝功能。

2.3 雷帕霉素靶蛋白*制剂抑**：西罗莫司是由链球菌属产生的大环内酯类抗生素，具有免疫抑制、抗肿瘤和抗真菌的特性。Couriel等［12］报道了在使用西罗莫司联合他克莫司、糖皮质激素治疗难治性GVHD的35例患者中，口服西罗莫司2 mg/d，连续治疗6个月评估病情，6例患者得到很好的疗效，16例患者皮损部分好转，63%患者对治疗整体上有较好的反应。西罗莫司每天1 ～ 4 mg口服，血清中西罗莫司的血药浓度一般维持在4 ～ 12 ng/ml，急慢性GVHD均适用。

2.4 甲磺酸伊马替尼：是一种耐受性较好的酪氨酸激酶*制剂抑**，能选择性地抑制转化生长因子β和血小板衍生因子途径，从而减少真皮胶原纤维的产生。Magro等［13］采用伊马替尼治疗14例难治性硬皮病样皮疹表现的慢性GVHD，结果50%的患者取得良好疗效，同时也减少了糖皮质激素的用量。伊马替尼治疗后的不良反应主要包括骨髓抑制、呼吸急促、尿潴留等。给药方法为每天100 ~ 200 mg，口服，如果患者耐受性较好，未出现明显的不良反应，剂量可增加到每天400 mg，主要用于治疗慢性GVHD。

2.5 抗胸腺细胞球蛋白：主要用于治疗糖皮质激素依赖性急性GVHD，给药方法每天10 ~ 15 mg/kg，静脉给药连续治疗3 ~ 10 d后，开始评估病情，较多患者获得良好疗效［10］。

2.6 生物制剂：

2.6.1 利妥昔单抗（美罗华）：是一种抗CD20的单克隆抗体，临床试验已用于治疗慢性GVHD［14］。Cutler等［15］报道用利妥昔单抗治疗21例难治性GVHD，70%患者得到较好疗效。一项荟萃分析表明，111例患者中，66%患者反应良好，皮肤黏膜皮损得到改善［16］。用于治疗慢性GVHD，375 mg/m2，每周1次，静脉给药，4周后评估病情。

2.6.2 英夫利西单抗：主要用于治疗急性GVHD，给药方法为10 mg/kg，每周1次，静脉给药［10］。

2.7 体外光分离置换法：该方法首先去除患者的白细胞，离心后分离出富含白细胞的血浆，然后注入光敏药物8甲氧补骨脂素，同时暴露于中波紫外线中照射，光处理过的血浆重新注入患者体内。暴露于UVA照射可引起外周血单核细胞的凋亡，照射后重新输入患者血液中，其中树突细胞参与免疫反应，诱发抗炎症细胞因子的活性和T 细胞效应。体外光分离置换法主要治疗慢性GVHD，连续治疗12周后疗效较好，持续治疗24周以上，皮疹会进一步改善［17］。

2.8 间充质干细胞：间充质干细胞具有抑制T细胞和B细胞的增殖、抑制可溶性细胞因子的释放，以完成调控机体本身免疫反应的临床疗效，还可以促进调节性T细胞的功能，临床主要用于急性GVHDⅡ ~ Ⅲ级的患者，首次输注间充质干细胞是在诊断急性GVHD的48 h内。文献报道，32例成人Ⅱ ~ Ⅲ级GVHD患者随机接受200万U或800万U/kg治疗，94%的患者对治疗反应均较好［17-18］。

综上所述，GVHD的临床表现多种多样，诊断该疾病需要临床结合组织病理检查。近年来GVHD的治疗学方面也取得较大进展，快速正确的诊断该疾病，有助于选择合适的治疗方法。

参 考 文 献（略）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.004

《国际皮肤性病学杂志》，2015，41（5）：287-289

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