本文核心
1、使用「OFS（卵巢功能抑制）+AI（芳香化酶*制剂抑**）」的不良反应管理
2、使用「OFS+AI」的患者无法耐受不良反应，应当如何处理？
3、去势药物（GnRHa）是否可与化疗合用？
4、激素受体阳性患者生育问题及后续内分泌治疗?
5、再议绝经后患者完成5年内分泌治疗后，该何去何从？
01
OFS+AI不良反应管理
OFS指的是卵巢功能抑制，包括双侧卵巢手术切除去势、卵巢放疗去势以及药物去势（以外来方式除去生殖系统或使其丧失性功能称为去势）。由于药物去势具有可逆性，停药后在一定时间内可恢复卵巢功能，所以在绝经前乳腺癌患者中多用此种方式进行卵巢抑制。
在SOFT和TEXT研究中：
| 绝经前患者 | 绝经后患者 |
|
OFS+AI（芳香化酶*制剂抑**） |
AI |
| OFS+TAM（他莫昔芬） | TAM |
“OFS+AI”组：多见骨质疏松、骨折、阴道干燥;
“OFS+TAM”组：多见血栓症状、潮热和盗汗。
因而，我们建议对于用药期间出现的不良反应，应鉴别与之相关的药物，并进行局部或全身的针对性处理。
首先，医生应与患者充分沟通，患者也应积极配合改善生活方式 ，进行 适量中等强度运动。
局部处理：包括对阴道症状使用局部软膏，对骨关节疼痛进行对症止痛治疗。
全身治疗包括：使用植物提取物（如莉芙敏）可以改善潮热、出汗等低雌激素症状。对于使用OFS+AI的患者建议服用钙和维生素D，定时监测骨密度变化，对于达到治疗标准者，可使用双膦酸盐等骨保护药物。
02
患者无法耐受OFS+AI，如何处理
在SOFT研究中使用药物性卵巢功能抑制达4年的依从性为78%，整体而言不良反应可耐受。
使用去势药物为人工绝经的一种方法，人工绝经较自然绝经更易因雌激素水平快速下降而出现“更年期综合征”症状。
而且结合TEXT和SOFT研究联合分析结果，我们认为，治疗期间更多的“更年期症状”来自于药物性卵巢功能抑制的使用，而非TAM(他莫昔芬）或AI（芳香酶*制剂抑**）。
如何处理：全身及局部治疗及处理后仍无法耐受者，建议 停用卵巢功能抑制及芳香酶*制剂抑**，除外禁忌可换为他莫昔芬继续治疗。
03
GnRHa可以与化疗合用吗
GnRHa是去势药物的统称，代表药物有戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林（抑那通），其抑制程度与手术去势相似，且患者的耐受性与安全性良好，因而在目前来说，药物去势是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS（卵巢功能抑制）方式。
目前的研究表明，不同的化疗药物会在不同程度上损伤卵巢功能。理论研究证明，去势药物（GnRHa）通过多种机制对卵巢功能起到保护作用：通过减少促性腺激素分泌从而减少原始卵泡进入分化期，使其不易受到化疗的伤害，并减少化疗药物对卵巢的作用。
数据支持
POEMS研究：为避免后续内分泌治疗的影响，针对激素受体阴性患者进行了化疗与GnRHa同步应用的研究。
结果显示： GnRHa联合化疗显著减少卵巢功能损害并提高妊娠率。
TEXT、SOFT研究：这两项研究的用药模式略有不同，TEXT研究中GnRHa治疗组与化疗同期使用，SOFT研究中化疗后序贯GnRHa，两个研究的有效性数据方面差异无统计学意义。
我们认为，对于激素受体阴性患者，如患者有卵巢保护需求和生育需求，可在化疗期间联合使用GnRHa。
而对于激素受体阳性患者，目前仍然缺乏随机对照研究证实GnRHa与化疗同步使用可以进一步提高患者生存获益，考虑卫生经济学、风险/获益比的因素，目前不建议将GnRHa与辅助化疗同步应用。
04
生育及后续内分泌治疗的问题
激素受体阳性患者是否可以妊娠的问题，目前在临床前数据方面存在一定的理论依据，但仍然存在局限及困惑。基于现有数据、国际指南及临床经验，我们的建议是：
①非高风险患者，在规范化治疗和随访后未复发者，不应阻止妊娠意愿；高风险患者，则应充分告知生育及停用药物带来的复发及生存风险。
②根据乳腺癌复发特点，规律辅助治疗2～3年未复发患者可考虑妊娠。
③妊娠期及哺乳期是否应继续用药，目前缺乏用药方案和疗效证据。根据现有的治疗经验，对计划妊娠的激素受体阳性患者 可以建议 停止他莫昔芬治疗3个月后开始妊娠，建议 停药2年内 完成妊娠及哺乳 并重新开始内分泌治疗，完成5～10年总疗程。
05
5年AI治疗后，该何去何从？
激素受体阳性患者在完成5年AI(芳香酶*制剂抑**)治疗后面临着3种临床选择：停用内分泌治疗，TAM(他莫昔芬)治疗5年和AI(芳香酶*制剂抑**)治疗5年。
数据支持
回顾既往研究，ATLAS、aTTom、MA.17研究证实了5年他莫昔芬治疗后 续5年芳香酶*制剂抑**/他莫昔芬 均优于5年他莫昔芬。
新公布的MA.17R研究针对已经接受了他莫昔芬后使用5年芳香酶*制剂抑**治疗的患者再延长5年芳香酶*制剂抑**治疗，对照组则是停止内分泌治疗的患者。该研究证实了对于可耐受内分泌治疗且内分泌治疗期间未复发的患者，即经治疗筛选的敏感患者，他莫昔芬治疗后换用10年芳香酶*制剂抑** 疗效较5年芳香酶*制剂抑**获益。
因此，我们认为：
● 已完成5年芳香酶*制剂抑**治疗的绝经后激素受体阳性的患者，可以考虑继续使用5年芳香酶*制剂抑**治疗；
● 如出现芳香酶*制剂抑**相关不良反应无法耐受或复发风险不高的患者也可以考虑换5年他莫昔芬治疗；
● 低风险患者可以停药。
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